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- 2. INTRODUCCIÓN • Constituye la tercera causa de demencia degenerativa tras la Enfermedad de Alzheimer y la demencia con cuerpos de Lewy • Inicio a los 45-65 años • . • 10,8 casos/ 100.000 habitantes
- 3. INTRODUCCIÓN • Grupo heterogéneo • Afectación de los lóbulos frontal y temporal • Demencia frontotemporal variante conductual • Demencia semántica • Afasia no fluente • TAU • TDP-43 • FUS • MAPT • GNR • C9orf72 • Otras Clínica Histología Genética
- 5. HISTOLOGÍA
- 6. • Formas insolubles e hiperfosforiladas • En el 45% de las DFT TA U Cuerpos de Pick Ovillos neurofibrilares
- 7. • En el 50% de las DFT • Inclusiones citoplasmáticas (→) • Neuritas distróficas (←) • Inclusiones intranucleares (*) TDP- 43
- 8. TDP-43. SUBTIPOS • A, B y D • Inclusiones citoplasmáticas +/- neuritas distróficas, inclusiones intranucleares • C • Neuritas distróficas alargadas
- 9. FU S • En el 5% de las DFT • Inclusiones citoplasmáticas e intranucleares
- 10. DFT-VC PSP, DCB DFT-vc + ELA Inicio precoz (<40 años)
- 12. GENÉTICA
- 13. GENÉTICA • ¿Se trata de una enfermedad genética? • 40% tienen antecedentes familiares • 10% existe un claro patrón AD • DFT-vc >> APPnf >> DS
- 14. MAPT • Cromosoma 17 • Proteína TAU • Localizada en los axones • Mantenimiento estructura microtubular • Mutaciones missense, delecciones o silentes • Pérdida de interacción con microtúbulos • El exceso de TAU se transforma en residuos insolubles
- 15. • Situado a 1,7Mb del gen MAPT • Proteína → progranulina • Acción central y periférica • Inhibición de inflamación • Todas las mutaciones generan finalmente un alelo nulo • Aumentan los procesos inflamatorios → neurodegeneración GEN DE LA PROGRANULINA
- 16. EXPANSIÓN C9ORF72 • Cromosoma 9 • Función desconocida → mecanismo patológico no conocido • Posibles teorías • Eliminación reducida de la proteína • Alteración en la transcripción de RNA • Formación y acumulación de dipéptidos → neurotoxicidad
- 17. OTROS GENES • CHMP2B (cr. 3) (Jutlandia, Dinamarca) • SQSMTI, OPTN, UBQLN2, TNK1 → todos relacionados con sistemas de degradación de proteínas • VCP (valosin containing protein) • Miopatía por cuerpos de inclusión + enfermedad de Paget + DFT • AD, cromosoma 9p21-12 • TDP-43, subtipo 4
- 18. RELACIÓN GEN-HISTOLOGÍA • MAPT → patología TAU • Patología TDP-43 • Raramente por mutaciones en TDP-43 (TARDBP) • Mutaciones en el gen de la progranulina (GRN) • C9orf72 • Patología FUS en la mayoría de casos es esporádica • Mutaciones en FUS son mas frecuentes en ELA
- 19. RELACIÓN GEN-CLÍNICA • MAPT inicio más precos que C9orf72 y GNR • APPnf • GRN • Muy raro en C9orf72 • Nunca en MAPT • DFT-ELA • C9orf72 • Nunca en MAPT ni GRN • Clínica psicótica • C9orf72 >>> GNR • DFTvc • MAPT → desinhibición • GRN y C9orf72 → apatía
- 20. ¿CUÁNDO SOLICITAR ESTUDIO GENÉTICO? • Siempre que existan antecedentes familiares (demencia o patología psiquiátrica) • Si no hay antecedentes familiares, se puede plantear estudio genético, sobre todo en la DFTvc y en la DFT-ELA
- 22. •Es la forma más frecuente (>50%) •Cambios conductuales •Síndrome prefrontal (DESINHIBIDO) •Síndrome mesiofrontal (APÁTICO o HIPOCINÉTICO) •Síndrome dorsolateral (DISEJECUTIVO) •Pérdida progresiva del lenguaje •Atrofia frontal y región anterior temporal DFTVC
- 23. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DFTVC • A. Empeoramiento funcional y/o cognitivo progresivo demostrado • B. Al menos 3 de los siguientes (persistentes o recurrentes):
- 24. • A. Desinhibición • Conductas sociales inadecuadas, pérdida de modales, impulsividad, acciones arriesgadas • B. Apatía o inercia • C. Pérdida de empatía • Falta de respuesta a sentimientos, pérdida de interés social • D. Comportamientos perseverantes, compulsivos o ritualísticos • Estereotipias motoras, comportamientos complejos, rituales • E. Hiperoralidad y cambios en la dieta • Cambios en las preferencias de alimentos, atracones, tóxicos, ingesta de no comestibles • F. Perfil neuropsicológico: disejecutivo POSIBLE
- 25. Todos los siguientes: • A. Cumplir criterios para DFTvc posible • B. Repercusión funcional evidente • C. Hallazgos en la neuroimagen compatibles • Atrofia frontal-temporal anterior • Hipoperfusión o hipometabolismo frontal-temporal anterior • Confirmación histopatológica • Mutación genética PROBABLE DEFINIDA
- 26. SÍNTOMAS NO INCLUIDOS • Pérdida del insight • Fallos en el reconocimiento de las emociones • Hiper o hiposensibilidad al dolor • Alteración en la tolerancia a la temperatura • Hipocondría • Clínica psicótica: ilusiones o alucinaciones
- 27. AFASIA PRIMARIA PROGRESIVA • A. Todos los siguientes: • La manifestación clínica predominante es la dificultad con el lenguaje • El déficit lingüístico es la principal causa de alteración en actividades vida diaria. • La afasia debe ser el déficit inicial y principal durante las fases iniciales de la enfermedad • B. Y ninguno de los siguientes: • El patrón del déficit se explica por enfermedad no degenerativa del SNC o trastorno médico • La alteración cognitiva se explica mejor por un problema psiquiátrico • Afectación inicial prominente en memoria episódica, memorial visual o trastorno visuoperceptivo • Alteración conductual prominente
- 28. • Todos los criterios de APP posible • Neuroimagen compatible • Confirmación histopatológica • Mutación genética
- 29. DEMENCIA SEMÁNTICA • 20% de las DFT • Inicio a los 60 años • Esporádicas • 5% familiares → GRN o C9orf72 • 50% de supervivencia a los 13 años
- 30. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS • Lenguaje espontáneo • Fluido, verborrea • Circunloquios • Vacío de significado • Nominación • Parafasias semánticas • Disnomia → anomia (no mejora con pistas) • Vocabulario reducido • Nombres específicos reemplazados por genéricos
- 31. • Comprensión • Dificultad para comprender palabras • Como si estuviera sordo • Comprensión frases poco alterado • Dificultad para reconocer caras, objetos y otros estímulos • Dislexia y disgrafía • Gramática, repetición y cálculo sin alteraciones • Memoria episódica conservada (difícil valoración) • Trastorno conductual
- 33. NO FLUENTE • 25% de las DFT • TAU o TDP-43 • Atrofia simétrica, predominio lóbulo frontal izquierdo • Puede evolucionar a PSP o DCB
- 34. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS • Lenguaje espontáneo • Discurso no fluente • Telegráfico (omiten elementos de la frase) • Disprosodia, disartria • Elementos no verbales • Nominación • Parafasias fonémicas • Anomia → mutismo • Mejora con claves
- 35. • Agramatismo • Errores de género, tiempos verbales • Fallos sintácticos • Comprensión • Palabras → sin alteraciones en fases iniciales • Alteración en frases gramaticalmente complejas • Repetición • Palabras sin problemas • Frases complejas → afectado
- 36. VARIANTE LOGOPÉNICA • Enfermedad de Alzheimer • Atrofia lóbulo parietal y temporal posterior izquierdo • Lenguaje espontáneo • Lento, con pausas • Dificultad para encontrar palabras • Nominación • Parafasias fonémicas • Mejora con pistas fonológicas
- 37. • Repetición • Alterada en frases complejas • Palabras y pseudopalabras bien • Comprensión • Palabras bien • Alteración de comprensión de órdenes complejas • Afectación memoria episódica y de trabajo
- 38. Demencia semántica No fluente Logopénica Lenguaje espontáneo Fluido Carente de significado Poco fluido Telegráfico Elementos no verbales Poco fluida Pausas para buscar palabras Nominación Anomia (no mejora con pistas) Parafasias semánticas Disnomia (mejora con claves) Parafasias fonémicas Disnomia (mejora con ayuda fonológica) Parafasias fonémicas Gramática Normal Agramatismo Normal Comprensión palabras Alterada Normal Normal Comprensión frases Normal Alterada (complejas) Alterada (frases largas) Repetición palabras Normal Alterada Levemente alterada Repetición frases Normal Alterada Alterada Lectura Dislexia Dislexia Normal
- 39. DFT- ELA • Entidades diferenciadas • ELA → trastorno motor • DFT → trastorno cognitivo • Descubrimiento del gen C9orf72 • 30-50% de los casos familiares de ELA • 20% de los casos familiares de DFT • Pacientes con ELA • 15% criterios de DFT • 50% síntomas de DFT • Pacientes con DFT • 15% criterios de ELA • 40% síntomas de EMN
- 41. DFT-ELA • Cualquier síndrome clínico puede asociarse a ELA • DFTvc >> APPvs > APPnf
- 42. DFT Y SD. RÍGIDO-ACINÉTICO • Fases avanzadas el 20% presentan síndrome rígido-acinético • APPnf • SRA contralateral a la atrofia • Evolucionan a DCB > PSP • Más raro en APPvs y DFTvc Parkinsonismo iatrogénico
- 43. DLFT-17 • Enfermedad familiar • Cromosoma 17q21 • Mutaciones en MAPT • Desinhibición • Demencia • Parkinsonismo • Amiotrofia
- 45. TRATAMIENTO SINTOMÁTICO • Trastorno conductual • ISRS • Antipsicóticos • Sd. Extrapiramidal • FAEs • Síntomas motores • Levo-dopa, sin gran respuesta • Trastorno cognitivo • Inhibidores acetilcoliesterasa • No efectivos • Empeoran trastorno conductual y motor • Memantina • Pocos estudios • Empeoran trastorno cognitivo
- 46. TRATAMIENTO NO FARMACOLÓGICO • Fisioterapia/ terapia ocupacional • Trastorno motor y de la marcha • Ejercicio físico • Beneficios cognitivos • Logopedia