Dolor neuropatico 2014 julio 4

ESTRATEGIAS EN EL DIAGNOSTICO Y
TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPATICO
D R J U A N F B A R R E T O M O N T A L V O M D , P H D , F A A N
P R O F E S O R P R I N C I P A L U N F V
S E R V I C I O D E N E U R O L O G I A
H N A L
F E L L O W A A N

OUTLINE DE LA PRESENTACION
Conceptos
Epidemiologia
Clinica y diagnostico
Fisiopatologia
Consecuencias :Impacto
Tratamiento Evidencias

DOLOR NEUROPATICO: DEFINICIÓN
Lesión primaria o disfunción del sistema nervioso central o periférico que produce
excesiva estimulación de las vías de dolor o daño de vías sensoriales no-
nociceptivas, que alteran el balance entre aferencias dolorosas y no dolorosas
del sistema nervioso central. 1
Puede ser consecuencia de compresion o infiltracion tumoral.
En una reciente revision se propone cambiar el termino de Disfunción del Sistema
Nervioso Central por el de Enfermedad que compromete el sistema
somatosensorial 2
Una desagradable sensasion y experiencia emocional de daño tisular o una experiencia
expresada en tales terminos.
1 Merskey H. Clasificación of Chronic pain. Seattle:IASP
Press, 1994
2 Treede MD Neurology (2008) 70: 1630-1635

DOLOR NEUROPATICO. EPIDEMIOLOGÍA
Hasta 3% de la población general ha presentado Dolor Neuropatico alguna
vez en su vida.
La prevalencia de los diferentes tipos de Dolor Neuropatico varia
ampliamente.
Es mas comúnmente asociada a Neuropatia diabética dolorosa, Neuralgia
postherpetica , Radiculopatia lumbar, nuralgia del trigemino y otras

Prevalencia e Incidencia del Dolor Neuropático
3%
Dolor
Neuropático
Guevara 2006 15 de cada 100 que acuden por
dolor tienen Dolor Neuropático
En la región se encuentra esta estadística :
Lumbalgia con componente neuropático (34,2%);
Neuropatía diabética (30,4%);
Neuralgia post herpética (8,7%)
DN como secuela postquirúrgica (6,1%)
(Ruiz 2008).

COMPONENTES DEL SISTEMA DE DOLOR
Neuronas nociceptivas del ganglio de la raiz dorsal (DRG).
Neuronas del asta dorsal.
Vias espinotalamicas
Nucleos nociceptivos de paso en el tálamo
Areas corticales de representacion del dolor.
Vías espinobulbares y sus conecciones.
Vias modulatorias del dolor.
Microproceso glial.

MULTIPLES DIMENSIONES DE LA SENSACION
DOLOROSA
El dolor es un mecanismos fisiológico de alarma que tiene el organismo e
indica la presencia de un estímulo que traduce en forma actual o
potencial un daño de tejidos.
CLASIFICACION DE LAS DIMENSIONES DE LA SENSACION DOLOROSA
Descriminación Sensorial (intensidad y localización).Corteza Parietal.
Evaluación cognitiva.(sensación corporal).
Afectivo emocional .( sufrimiento).Sistema Limbico.

DOLOR NEUROPATICO
Causas frecuentes:
 Neuropatía diabética
 Neuralgia postherpértica
 Neuralgia del trigémino
 Fibromialgia
 Dolor Artritico
 Daño radicular
 Dolor Lumbar
 Neuropatías asociadas a fármacos
 Dolor central post isquemico o dolor talamico.
 Dolor Pelvico

DOLOR NEUROPATICO. CARACTERISTICAS
Dolor espontaneo continuo e intermitente:Dolor quemante sordo,dolor subito
punzante.
El paciente refiere sensación de ardor, quemazón o
corriente.electrica,lancinante.
espontaneo,continuo o paroxismal.
Asociado frecuentemente con deficit sensitivo Puede haber:Hipo o
hipeestesia,parestesia alodinea
Puede ser provocado por un estimulo inocuo normal (alodinia), asociado a
hiperalgesia, parestesias y disestesias.
Se origina por estimulaciòn directa del propio tejido nervioso periferico o central
Es causado por sensibilizacion de fibras C.

Enfoque 3 L:para diferenciar el dolor neuropático y nociceptivo
Escuche
(Listen)
Localice
(Located)
Observe
(Looking)
Dolor neuropático
(ejemplo:
Neuralgia post-herpética
Neuropatía diabética
periférica ,
Radiculopatía lumbar)
Descriptores de dolor
neuropático (NeP)
comunes:
• punzante
• como una descarga
eléctrica
• ardor
• hormigueo
• entumecimiento
La región dolorosa
puede no
necesariamente ser la
misma que el sitio de la
lesión.
El dolor ocurre en el
territorio neurológico
de la estructura
afectada (nervio, raíz,
médula espinal,
cerebro)
• Aplique pruebas de
punción, alfiler,
gasa
• Realice pruebas
específicas a la
etiología si es
apropiado,
(ejemplo: prueba
levantando la
pierna extendida
para Radiculopatía
lumbar)
Dolor nociceptivo
(ejemplo:
quemadura,
fractura de miembro,
osteoartritis)
Descriptores comunes
del dolor:
• dolor persistente
• pulsante
• rigidez
La región dolorosa
típicamente se localiza
en el sitio de la lesión
La manipulación
física causa
sensaciones
dolorosas en el sitio
de la lesión

Enfoque 3 L para el dolor
Dolor Nociceptivo Dolor Neuropático
Somático Visceral
Características
del Dolor
Constante y bien
localizado
Constante, poco
localizado,
profundo, referido
a puntos cutáneos
o mucosos
Dolor Punzante,
paroxístico o
como descarga
eléctrica, alodinia
e hiperalgesia
Mecanismo Activación de
Nociceptores
Activación de
Nociceptores
Descargas
espontáneas y
paroxísticas en el
SNP y SNC
Ejemplos Músculo esquelético En glándulas
salivales y pulpa
dental
Neuropatía post
herpética, y
neuralgias

Mecanismos Fisiopatológicos de Dolor Neuropático
Dolor
neuropático
Corticoesteroides
AINEs
Lidocaína tópica
Sensibilización
periférica
Carbamazepina
Gabapentina
Formación de
estímulos
ectópicos,
actividad
espontánea
Opioides
Antidepresivos
Antagonistas NMDA
Sensibilización
central
Dolor
neuropático
Bloqueo
simpático
Acoplamiento
simpático
aferente

DOLOR NEUROPÁTICO –
MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD I [1]
Sensibilización periférica:
 Los mecanismos moleculares que ocasionan la sensibilización de los
nociceptores aferentes primarios incluyen:
 Sobre regulación de los canales voltaje-dependientes de sodio
 Sobre regulación de varias proteínas receptoras en la membrana de los
aferentes primarios
 Liberación de productos tales como el factor de crecimiento de fibras
nerviosas que se degeneran en la vecindad de las fibras sanas
Sensibilización central:
 Aparecen cambios radicales secundarios en el cuerno dorsal de la
medula espinal como consecuencia de hiperactividad periférica del
nociceptor
 También hay evidencia de sensibilización de las neuronas en el
cerebro
18[1] Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:95-106.

FISIOPATOLOGIA DOLOR NEUROPATICO
1-Actividad Neuronal Aumentada.
-Actividad Anormal de Canales de Sodio.
-Impulsos Ectopicos.
2-Disminuciòn de Actividad Inhibitoria Cent:ral.
-Deferentaciòn
-Daño Tisular.
3-Sensibilizaciòn (Implica cambio en SNC)
Desinhibicion de neuronas espinotalamicas
-Disminuciòn del Umbral de Actividad
-Amplificacion cognitiva conductual.
4- Luego del daño neuronal se forman NEUROMAS que generan actividad espontanea muy sensible al tacto y presio9n.(Ej.Signo de
Tinnel)
5- Despues de un tiempo se forman conexiones anormales (EFAPSES) entre vias erentes somaticas y nececeptivas.

PROCESAMIENTO DEL DOLOR NEUROPATICO
1- RECEPCION DEL ESTIMULO (Periferico)
2-TRANSDUCCION (Periferico)
3-TRANSMICION (Periferico)
4-MODULACION (Central)
5-PERCEPCION DOLOR (Central)
6-RESPUESTA (Central)

Cerebro
Transducción
Transmisión/
Modulación
Percepción/Experiencia
Asta dorsal de
médula espinal
Conducción
Piel
PROCESAMIENTO DEL DOLOR Slide courtesy of Walter Zieglgänsberge
.

PERCEPCION
-Sin intervencion del SNC no hay percepcion del Dolor.
-Daño en el SNC acelera la percepcion.
-El Dolor de origen Central es en esencia una Alteraciòn del Procesamiento
de informaciòn en el SNC.
-El dolor periferico Generalmente es de origen espinal o Supraespinal-

PHYSIOLOGY OF PAIN PERCEPTION
Transduction
Transmission
Modulation
Perception
Interpretation
Behavior
Injury
Descending
Pathway
Peripheral
Nerve
Dorsal
Root
Ganglion
C-Fiber
A-beta Fiber
A-delta Fiber
Ascending
Pathways
Dorsal
Horn
Brain
Spinal Cord
Adapted with permission from WebMD Scientific American® Medicine.24

5-HT Y NE EN EL CONTROL DEL DOLOR
VÍA ASCENDENTE
DEL DOLOR
•Nociceptores.
• Primera sinapsis en asta
posterior de la médula espinal.
• Segunda sinapsis en tálamo.
• Sube a corteza:
 Corteza somatosensorial .
 Componente sensorial
del dolor.
 Sistema límbico y corteza
frontal componente afectivo
del dolor.
VÍA DESCENDENTE
DEL DOLOR
•Se inicia en la corteza cerebral,
sobre todo prefrontal.
• Los núcleos del rafe (5-HT) y del
locus ceruleus (NE) envían
proyecciones hacia la ME.
• En condiciones normales: inhibe
algunos estímulos dolorosos que
llegan por la vía ascendente al asta
posterior e impiden que suban
hacia el cerebro.
25

SÍNDROMES DE SENSIBILIZACIÓN
CENTRAL
SÍNDROMES DE
SENSIBILIZACIÓN
CENTRAL
FIBROMIALGIA
CISTITIS
INTERSTICIAL
DOLOR POR
NEUROPATÍA
DIABÉTICA
PERIFÉRICA
SENSIBILIDAD
QUÍMICA
MÚLTIPLES
DOLOR
MIOFASCIAL
MIGRAÑA
CEFALEA TIPO
TENSIONAL
SÍNDROME DE
COLON
IRRITABLE
SÍNDROME DE
FATIGA
CRÓNICA
LUMBALGIA
CRÓNICA
OSTEOARTROSIS
1. Modificado de Mannion RJ, Woolf CF. Clin J Pain. 2000;16(3 Suppl):S144–S156

CONSECUENCIAS DEL
DOLOR CRÓNICO:
¿Es una enfermedad neurodegenerativa?
2.

DOLOR NEUROPATICO. IMPACTO
En EEUU los costos de atención de
salud y relacionados a incapacidad
asociados a Dolor Neuropatico son
casi 40 billones de dólares por año.

Social Consequences
Marital/family
relations
Intimacy/sexual activity
Social isolation
Socioeconomic
Consequences
Healthcare costs
Disability
Lost workdays
DOMAINS OF CHRONIC PAIN
Quality of Life
Physical functioning
Ability to perform
activities of daily living
Work
Recreation
Psychological Morbidity
Depression
Anxiety, anger
Sleep disturbances
Loss of self-esteem

DOLOR NEUROPATICO
Disrruptor de la calidad de vida.
Transtorno laboral-
Transtorno social.
Transtorno del sueño.
Alteraciòn de la vida de pareja.
Depresion.
Anhedonia.
Frustraciòn.

Disminución de la
densidad de sustancia
gris en pacientes mujeres
(n=14) con desorden de
dolor comparadas con
una población de mujeres
control apareadas para la
edad (n=25).
ACC=Anterior cingulate cortex; Ant IC=Anterior insular cortex; LPFC=Latero-prefrontal cortex;
PCC=Posterior cingulate cortex; VMPFC=Ventromedial prefrontal cortex.
DOLOR CRÓNICO Y
DEGENERACIÓN DE SUSTANCIA
GRIS
32Valet et al. Psychosomat Med 2009;71(1):49-56.

DOLOR CRÓNICO Y
DEGENERACIÓN DE SUSTANCIA
GRIS
33
Common pattern of gray
matter changes:
Implicating a process
of not only primary, but
also secondary,
transneuronal
degeneration due to
chronic afferent input?
Tomado de:
May. Pain 2008;137(1):7-15.
Dolor Fantasma Cefalea de tipo tensional
Dolor lumbar crónico Cefalea migrañosa crónica

TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPATICO
TRATAMIENTO MULTIMODAL

“Divinum opus
est sedare dolorem”
ES DE DIOS CALMAR EL
DOLOR
Hipócrates (460-377 A.C.)

METAS DE TRATAMIENTO
a. PRIMARIAS
•Cero dolor (pero hay que ser realistas).
•Sin embargo no hay que dejar que el ser realistas nos impida tomar
conductas agresivas para máximo alivio del dolor.
b. SECUNDARIAS
•Restauración/mejoría en medidas funcionales y calidad de vida (QoL)
•El tratamiento debe modificar el dolor y consecuentemente la función
debe mejorar.
• Si la función no mejora debemos tomar medidas para que ayuden a
los pacientes a optimizar la función en presencia de dolor residual.

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE
DOLOR NEUROPÁTICO
Ca2+
Gabapentina
Levetiracetam
Oxcarbazepina
Lamotrigina
Pregabalina
NMDA
Ketamina
Dextromethorfan
Metadona
MemantinaMEDULA
ESPINAL
Na+
Carbamazepina
Oxcarbazepina
TCAs
Topiramato
Lamotrigina
Lidocaina
SENSIBILIZACIÓN
PERIFÉRICA
SENSIBILIZACIÓN
CENTRAL
VIAS INHIBITORIAS
DESCENDENTES
(NE/5-HT, encefalinas)
TCA
SNRI
SSRI
Agenstes bloqueadores α-adrenergicos
Opioides
Tramadol
Cannabinoides
Adapted from Beydoun A, et al. J Pain Symptom Manage. 2003;25(Suppl 5):S18–S30
Raskin J, et al. JOURNAL OF PALLIATIVE MEDICINE. 2006 Volume 9, (1): 29-40

39
Tópico
Anestésicos locales
Agonistas del receptor vaniloide
ATC= Antidepresivo Tricíclico
IRNS = Inhibidor de la recaptación de noradrenalina y serotonina
ISRS = Inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina
• Amitriptilina
• Nortriptilina
• Imipramina
• Desipramina
• Duloxetina
• Venlafaxina
• Paroxetina
• Citalopram
• Fluoxetina
• Gabapentina
• Pregabalina
• Carbamazepina
• Fenitoina
• Tramadol
• Buprenorfina
• Morfina
• Oxycodona
• Metamizol
• Parche de Lidocaína 5%
• Capsaicina
ATCs
IRNSs
Sistémico
Anticonvulsivantes
Opioides
Otros analgésicos
ISRSs
TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO – OPCIONES
TERAPÉUTICAS II

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTURA DE SEROTONINA Y
NOREPINEFRINA (ISRSN)
– Inhibición de la recaptura de 5-HT and NE altamente específica
• Duloxetina (Cymbalta®)
• Venlafaxina ER (Effexor®)
ANTICONVULSIVOS
– Modulan la entrada de voltaje de los canales de calcio
• Pregabalina (Lyrica®) Pregalex
• Gabapentina (Neurontin®)
ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS (ATCs)
– Inhiben recaptura de 5-HT y NE
• Desipramina (Norpramin®)
• Amitriptilina (Tryptanol®)

AGENTES TÓPICOS
– Capsaicina (Zostrix®, Zostrix HP®)
– Lidocaína (LidoDerm parche 5%®)
OPIOIDES
– Se unen a receptores -opioides
• Tramadol (Nobligan®; Tradol®)
• Hidromorfona (Liberaxim®)
• Oxycodona CR (OxyContin®)
• Morfina (genérico)
• Metadona (Rubidexol®)
• Levorfanol (LevoDromoran®)
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

• Analgesia central y periférica
Modulación de las vías regulatorias ascendentes del
dolor.
Inhibición de la señal de conducción nerviosa.
Aumento de la inhibición descendente.
Modulación de los mecanismos (auto)inmunes.
• Función y calidad de vida.
Tratamiento de cormobilidades.
(insomnio, depresión, ansiedad)
TERAPIAS FARMACOLÓGICAS:
¿ESTRATEGIAS BASADAS EN
MECANISMOS DE ACCIÓN?

PRINCIPIOS DEL MANEJO
Comenzar con dosis bajas y con incremento gradual.
Tener cuidado con pacientes de la tercera edad-
Usar medicamentos adecuados para los sintomas. Por ej TCA para dolor
nocturno.
Se puede combinar medicamentos con diferentes mecanismos.
METAS
Que el paciente este libre de dolor por varios meses y conseguir el retiro
gradual.

RECOMENDACIONES DEL TRATAMIENTO
MEDICACION DE PRIMERA LINEA
1-Pregabalina
2-Duloxetina
3-Venlafaxina
4Lidocaina topica al 5%.
MEDICAMENTOS DE SEGUNDA LINEA
1-Tramadol
2-Opioides
MEDICAMENTOS DE TERCERA LINEA
1-CBZ
2-LMT
3-TPM
Mayo Clinic. Proc. 2010,85 ((suppl) :S3-S14.

TRATAMIENTO CON ANTIEPILEPTICOS
PREGABALINA

PREGABALINA. MECANISMO DE
ACCIÓN
Es un modulador de la actividad alfa2delta de los canales de calcio
dependientes de voltaje, que inhibe la liberación de neurotransmisores
presinapticos.( Glutamato,Sustancia P y Noradrenalina)
Se une específicamente y con alta afinidad a la subunidad alfa2delta de los
canales de calcio P, Q y N dependientes de voltaje.
No interacciona con los receptores GABA-A ni GABA-B, no se metaboliza
en GABA ni es agonista, y no inhibe la recaptacion ni la degradación de
este neurotransmisor.

PREGABALINA. FÁRMACOCINETICA
Su absorción no es afectada por los alimentos. La biodisponibilidad oral es
de 90 % e independiente de la dosis.
La fármacocinetica es lineal y predecible.
No se une a proteínas y atraviesa fácilmente la BHE.
Metabolismo hepático casi nulo. Se elimina fundamentalmente por vía renal
como fármaco intacto, siendo su vida media 6,3 horas.

PREGABALINA EN DOLOR
NEUROPATICO

TRATAMIENTO CON ANTIDEPRESIVOS
DULOXETINA
OTROS

Duloxetina : Mecanismo de acción propuesto
♦ Bloqueo de los transportadores
de 5HT y NE.
♦ El incremento de la
disponibilidad de 5HT y NE a
nivel central podría promover la
inhibición del dolor a nivel de
médula espinal (vía
descendente del dolor) y
cerebro

Tipos de dolor evaluados: quemazón, puñalada, pinchazo
DULOXETINA MEJORA LOS TIPOS DE DOLOR
MÁS FRECUENTES (CUESTIONARIO DE MCGILL)
Data on File, Lilly Research Laboratories
*p < 0.05 vs. placebo *** p < 0.001 vs. placebo
Placebo
(n=91)
Duloxetina
60 mg BID
(n=100)
Duloxetina
60 mg QD
(n=97)
Estudio confirmatorio de dosis
*
***
Cambiopromediodesdeelbasal
-4.18
-7.23
-7.98
-10
-9
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
Cambiopromediodesdeelbasal
Placebo
(n=96)
Duloxetina
60 mg BID
(n=99)
Duloxetina
60 mg QD
(n=95)
Estudio de búsqueda de dosis
***
-5.39
-8.25
-9.18-10
-9
-8
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
***

Armstrong DG, et al. Pain Medicine, 2007; 8: 410-418
DULOXETINA: MEJORÍA EN FUNCIONALIDAD Y
CALIDAD DE VIDA (BPI-INTERFERENCIA*)
Placebo
Duloxetina 60 mg QD
CambiodesdeelbasalenBPI-I(LS)
BPI
Promedio
Mejoría
-3.5
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
Actividad
general Animo
Habilidad
para caminar
Trabajo
normal
Relación
con otros Sueño
Disfrute
de la vida
* p<0.05 vs. Placebo ** p<0.01 vs. Placebo *** p<0.001 vs. Placebo
*** ***
***
*** **
*
**
***
Datos agrupados de 3 estudios clínicos
*Brief Pain Inventory-Interferencia

12 estudios globales controlados con placebo de duloxetina en el dolor crónico
Condición
dolorosa
Número de
referencia
Duración del
estudio
Se cumplió objetivo
primario de
severidad del dolor
Referencia
publicada
Dolor neuropático
periférico
diabético (DNPD)
DNPD 1
DNPD 2
DNPD 3
12 semanas
12 semanas
12 semanas



Goldstein ‘05
Wernicke ‘06
Raskin ‘05
Fibromialgia
(FM)
FM 1
FM 2
FM 3
FM 4
12 semanas
12 semanas
6 meses
6 meses
-


-
Arnold ’04
Arnold ‘05
Russell ’08
Chappell ‘08
Artrosis (OA)
OA 1
OA 2
13 semanas
13 semanas


Chappell ’09
Chappell ’09
Dolor lumbar
crónico (DLC)
DLC 1
DLC 2
DLC 3
13 semanas
(luego abierto a 40
semanas)
13 semanas
13 semanas

-

Skljarevski ’08
Skljarevski ’09
Skljarevski ‘09
DULOXETINA ESTUDIADA EN CUATRO
CONDICIONES DISTINTAS DE DOLOR
CRÓNICO (N>2,500 PACIENTES)

CONCLUSIONES
• En casos de dolor crónico la estimulación
persistente del SNC produce sensibilización
central.
• Los mecanismos perpetuadores de dolor son una
condición que modifican y dificultan el tratamiento.
• Existe una gran prevalencia de comorbilidades
como depresión y alteraciones del sueño
asociadas.
• Es necesario buscarlas mejores opciones
terapéuticas con el mejor balance riesgo –
beneficio
•.El tratamiento del DOLOR es polimodal
1. Modificado de Mannion RJ, Woolf CF. Clin J Pain. 2000;16(3 Suppl):S144–S156

Neurona de
proyección de
segundo orden (al
cerebro)
Interneurona inhibitoria
GABA-érgica
Célula glial de la
médula espinal
Axón inhibitorio
descendente
Fibra C
Fibras A/A
GABA: ácido γ-aminobutírico.
Baron R. Mechanisms of disease: neuropathic pain-a clinical perspective. Nat Clin Pract Neurol 2006;2(2):95-106.
ASTA DORSAL DE LA MÉDULA ESPINAL,
INTERFAZ EN EL PROCESADO DEL DOLOR

AA=ácido araquidónico; BK=bradiquinina; COX-2=ciclooxigenasa-2; EP=receptor de prostaglandina E; Erk1/2=quinasas reguladas
por señales extracelulares; IL=interleucina; MOR=receptor opioide ; NGF=factor de crecimiento nervioso; PGE2=prostaglandina
E2; PKC, PKA=proteínas-quinasas C, A; TNF-=factor de necrosis tumoral-α; TrkA=receptor neurotrófico tirosina-cinasa A;
TRPV1=receptor transitorio potencial vanilloide 1.
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA:
AUMENTO DE LA INFORMACIÓN NEURONAL 1,2
1. Baron. Nat Clin Pract Neurol 2006;2(2):95-106. 2. Woolf et al. Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.
Copyright© 2004 with permission from American College of Physicians.
Sensibilización
periférica lleva a...
…hipersensibilidad
Tissue
injury
TRPV1
Mast
cell
Macrófago
TrkA
B1/2
EP
PKA
PKC
PGE2
BK
IL-1; IL-6
NGF
Cytokine
receptor
Erk1/2
COX-2
IL-1
Ca2+
AA
TNF-
MOR
“Sopa
inflamatoria”
Canales Na+
dependiente

AA=ácido araquidónico; BK=bradiquinina; COX-2=ciclooxigenasa-2; EP=receptor de prostaglandina E; Erk1/2=quinasas reguladas
por señales extracelulares; IL=interleucina; MOR=receptor opioide ; NGF=factor de crecimiento nervioso; PGE2=prostaglandina
E2; PKC, PKA=proteínas-quinasas C, A; TNF-=factor de necrosis tumoral-α; TrkA=receptor neurotrófico tirosina-cinasa A;
TRPV1=receptor transitorio potencial vanilloide 1.
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA: AUMENTO DE
LA INFORMACIÓN NEURONAL 1,2
A
1. Baron. Nat Clin Pract Neurol 2006;2(2):95-106. 2. Woolf et al. Ann Intern Med 2004;140(6):441-51.
Copyright© 2004 with permission from American College of Physicians.
Sensibilización
periférica lleva a...
…hipersensibilidad
Tissue
injury
TRPV1
Mast
cell
Macrófago
TrkA
B1/2
EP
PKA
PKC
PGE2
BK
IL-1; IL-6
NGF
Cytokine
receptor
Erk1/2
COX-2
IL-1
Ca2+
AA
TNF-
MOR
“Sopa
inflamatoria”
Canales Na+
dependiente

Ab
Ad
C
Las células WDR
transmiten ahora
señales dolorosas >
hiperalgesia
Reducción de la inhibición
moduladora eferente y
número de interneuronas
Estímulo
nociceptivo
continuo
Compromiso de la
sensibilización central
Incremento en las influencias
supraespinales excitatorias y
entre las capas del
segmento correspondiente
(Wind-up)
Transmisión de las señales
de dolor tras señales de no
dolor (alodinia) e hiperalgesia
secundaria.
Hiperexcitabilidad, menor umbral y mayor
sensibilidad al dolor (hiperalgesia)
1
2
6
4
3
5
7
Adapted from: Craig AD., Annu. Rev. Neurosci. 2003. 26:1–30
Latremoliere, et al, The Journal of Pain, 2009; 10(9): 895-926.
CAMBIOS ELECTROFISIOLÓGICOS
DEBIDOS A LA SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
EN EL CUERNO DORSAL

DOLOR CRÓNICO Y
SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
Dray A. Neuropathic pain:emerging treatments. Br J Anaesth 2008;101(1):48-58
G
G Ca++
Núcleo
c-fos
c-jun
Síntesis
de proteínas
ribosomicas
• Plasticidad neuronal
• Wind-up
• Incrementa la expresión de los
canales de Na+ y Ca++
Nav 1.7, Nav 1.8, Nav 1.3, Cav
2.2
• Desbalance en la
modulación inhibitoria
descendente.
• Perpetuación por las
células gliales.

BRIEVIK H, ET AL. SURVEY OF CHRONIC PAIN IN EUROPE:
PREVALENCE, IMPACT ON
DAILY LIFE, AND TREATMENT. EUROPEAN JOURNAL OF PAIN
10 (2006) 287–333
El dolor crónico de intensidad de moderada a
severa se produce en 19% de los europeos
adultos
Afecta gravemente a la calidad de sus vidas
sociales y laborales
A muy pocos les trataron especialistas del
dolor y casi la mitad recibieron un
tratamiento para el dolor inadecuado
El dolor crónico es un problema de atención
sanitaria principal

>4.839 CUMPLIERON CON LOS CRITERIOS DE
SELECCIÓN Y SE SOMETIERON A UNA ENTREVISTA EN
PROFUNDIDAD

> TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS

NE SE
WDR*
2 5HT1A
5HT3
GABA
5HT2A
en
Modificado de Rao SG, Gendrau JF, Kranzler JD. C3 Vol 1, No
1, 2004.
Acción doble en analgesia
*Neurona de amplio rango dinámico

EFICACIA DE DULOXETINA EN EL LARGO PLAZO
ESTUDIO DE SEGURIDAD DE 28 SEMANAS
Duloxetina
60 mg BID
Duloxetina
120 mg QD
Raskin, J. et al. J Palliative Medicine 2006; 9(1) 29-40
-4
-3.5
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
Peor dolor
en últimas 24
horas
Menor dolor
en últimas 24
horas
Dolor
promedio
Dolor
hora
BPI
Interferenciaa CGI-S
BPI-Severidad
Mediadelcambiorespectodelbasal
p < 0.001 dentro de cada grupo de tratamiento
con respecto al basal

PREGABALINA EN DOLOR
NEUROPATICO
Se han realizado 10 RCTs para evaluar la eficacia de Pregabalina en Dolor
Neuropatico (Neuralgia Postherpetica y Neuropatia diabética), los
cuales han demostrado que la Pregabalina a dosis de 150-600 mg/día
fue superior a placebo en aliviar el dolor Neuropatico .

DNDP: CAMBIOS NO SIGNIFICATIVOS EN
PRESIÓN ARTERIAL
Poster: Raskin J, et al. 25th American Pain Society (APS) Annual Scientific Meeting; San Antonio, TX; May 3–6, 2006.
* p<0.05 vs. cuidado de rutina
La presión arterial se midió en posición supina. Aunque se encontró diferencia estadística en
PA diastólica versus el grupo cuidados de rutina, ninguno de los cambios fue considerado
clínicamente relevante debido a su pequeña magnitud.
Datos agrupados de 3 estudios de seguridad de 52 semanas
*
1.35
-0.15
1.41 1.38
-1
0
1
2
3
4
5
PA Sistólica PA diastólica
CambiopromedioenPA(mmHg)
Cuidado de rutina (N=287)
(Incluye uso de gabapentina,
amitriptilina y venlafaxina)
Duloxetina 60 mg BID
(N=577)

DOLOR Y NOCICEPTORES
DOLOR
Sistema Homeostático.
Sensaciones placenteras y mala experiencia emocioanl.
Asociado con actual o potencial daño de tejido.
Origina respuestas y mecanismos conductuales (motoras, autonòmicas y
emocionales).
NOCICEPTOR
Receptor sensitivo periferico (DRG)
Puede repetir la intensidad del estimulo en el rango nociceptivo-
Puede disparar una respuesta refleja adaptativa o protectora.
Puede sufrir sensibillizaciòn o incremento de respuesta al estimulo neciceptivo
tras la lesiòn o en presencia de inflamaciòn.

EFICACIA Y SEGURIDAD DE
DULOXETINA EN EL
TRATAMIENTO DE LA
LUMBALGIA CRÓNICA (LC)
MK-2011-11-1280

• De los pocos estudios disponibles adecuados para
comparación indirecta, Duloxetina muestra eficacia y
tolerabilidad comparables a GBP y PGB en DPNP.
• Duloxetina ofrece una opción terapéutica importante para este
estado discapacitante.
• Estudios independientes han mostrado un muy buen perfil de
tolerabilidad para ambos tipos de fármacos.
• Ambos tipos tienen un mecanismo de acción distinto, procesos
metabólicos distintos y diferentes patrones de unión a proteínas
plasmáticas. Por lo tanto, se prevé que las interacciones
farmacológicas son bajas, con excepción del ácido valpróico
(inhibidor de 2D6) y carbamazepina (inductor de 3A4 y en general de
CYP).
1. Quilici S et al. BMC Neurology 2009;9:6 doi:10.1186/1471-2377-9-6.
ANTICONVULSIVOS Y DULOXETINA

APROXIMACION DEL DIAGNOSTICO
LAS 3 L
1-LISTEN : Escuchar.Descripciones verbales del ^Paciente,preguntas y
respuestas
2-LOCATE :Localizar: Lesion o disfuncion del SNC.
3-LOOK : Observar :Anormalidades sensoriales y patron de
presentacion.

CARACTERÍSTICAS DE LA LUMBALGIA
CRÓNICA
Don Farrall. Imágenes Getty
• Duración de >3 meses 1,2
– El curso es recurrente con frecuencia
• Trastorno multifactorial con muchas
etiologías posibles 3
– Diagnóstico diferencial: degeneración del
disco, discos herniados, estenosis vertebral,
escoliosis, osteoporosis, fractura y
espondilitis
• Tres categorías amplias de diagnóstico 1
1. No específico (85%)3
2. Asociado con radiculopatía o
estenosis vertebral
3. Asociado con otra causa
específica vertebral
1. Chou et al. Ann Intern Med 2007;147(7):478-91.
2. Von Korff et al. Spine 1996;21(24):2833-39.
3. Deyo et al. NEJM 2001;344(5):363-70.

IMPACTO PARA EL PACIENTE
Ed Hidden. istockphotos.
• Salud general, funcionamiento y actividades
Niveles más elevados de estrés
psicológico.
Mala salud autocalificada.
Niveles disminuidos de actividad física.
Insatisfacción con el empleo.
• Discapacidad y pérdida de productividad
2° causa más común de discapacidad3
2° causa más común de estado doloroso
para pérdida de productividad4
Pacientes con discapacidad >6 meses
 tienden menos a regresar al trabajo;
con>1 año, pocos regresan5,6.
1. Chou et al. Ann Intern Med 2007;147:487-91.
2. Von Korff et al. Spine 1996;21(24):2833-39.
3. CDC, Morbidity and Mortality Weekly Report 2001; 50(7):120-5.
4. Stewart et al. JAMA 2003;290(18):2443-54.
5. Diamond et al. Best Pract & Res Clin Rheum 2006;20(4):707-20;
6. Spitzer et al. Spine 1987;12(Suppl 7):S1-59.

RESULTADO PRIMARIO:
SEVERIDAD PROMEDIO DEL DOLOR
CLBP-EN1
CLBP-GC2
*
*
*
*
*
*
*
Escalamiento de dosis de DLX para
los que no respondieron a la semana 7
DLX 60/120 mg
Estudio de dosis fija
*p<0.05 contra
placebo
*
* *
* *
*
*
* *
* *
* *
* * *
*
* *
CLBP-EO3
Estudio de dosis fija
Severidad media del dolor en
BPI de 24 horas
Severidad media del dolor en
BPI de 24 horas
Promedio semanal de 24 horas
de la severidad del dolor
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213
Semanas bajo tratamiento
Severidadpromediodeldolor(MMRM)
DLX 60 (N=115)
PBO (N=121)
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112
DLX 60 (N=198)
PBO (N=203)
*p<0.05 contra
placebo
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10111213
DLX 20 mg (N=59)
DLX 120 mg (N=112)
*p<0.05 contra
placebo
DLX 60 (N=116)
PBO (N=117)
BPI: Inventario breve del dolor; MMRM: Medida repetida del modelo de efectos mixtos.
1. Skljarevski et al. Spine 2010;35:E578–E585.
2. Skljarevski et al. J Pain 2010; 11 (12):1282-1290
3. Skljarevski et al. Eur J Neurol 2009;16(9):1041-48.

IMPRESIÓN GLOBAL DEL
PACIENTE DE MEJORÍA
*p<0.05 contra placebo
* *
* *
PUNTUACIONES DE LA PGI DE MUCHA Y GRAN MEJORÍA
0
20
40
60
80
100
CLBP-EN CLBP-GC CLBP-EO
Porcentajedepacientes(LOCF)
DLX 60/120 mgDLX 60PBO
CLBP: Lumbalgia crónica; LOCF: Última observación considerada; PGI-I: Impresión global del paciente de mejoría
Datos en archivo de Eli Lilly and Company y/o de una de sus subsidiarias

CAMBIO EN EL FUNCIONAMIENTO FÍSICO
RMDQ evalúa la
repercusión de la
lumbalgia al estar:
• De pie
• Sentado
• Caminando
• Agachado
• Usando
escaleras
• Vistiéndose
• Tareas cotidianas
• Durmiendo
• Irritabilidad
• Otros (24 incisos)
*
* *
*p≤.05 (LOCF)
Mejoría
CUESTIONARIO DE DISCAPACIDAD DE
ROLAND MORRIS (RMDQ-24)
0
1
2
3
4
5
CLBP-EN1 CLBP-GC2
MCpromediorespectoalabasal(LOCF)
CLBP-EO3,4
DLX 60
DLX 120
PBO
DLX 60
PBO
DLX 60/120 mg
CLBP: Lumbalgia crónica; LOCF: Última observación considerada; MC: Mínimos cuadrados.
1. Skljarevski et al. Spine 2010;35:E578–E585.
2. Skljarevski et al. J Pain 2010; 11 (12):1282-1290
3. Skljarevski et al. Eur J Neurol 2009;16(9):1041-48.
4. Datos en archivo de Eli Lilly and Company y/o de una de sus
subsidiarias

INTERFERENCIA DEL DOLOR SOBRE LA
FUNCIÓN GENERAL (BPI- INTERFERENCIA)
* *
*
* * *
*p<0.05 contra
placebo
CambiopromedioenMC(LOCF)
Estudio CLBP-EN1
Mejoría–Menosinterferencia
BPI: Inventario breve del dolor; CLBP: Lumbalgia crónica; LOCF: Última observación considerada;
-5
-4
-3
-2
-1
0
Actividad
general
Habilidad
para caminar
Trabajo
normal Sueño
Estado
de ánimo
Relaciones
con otros
Goce de la
vida Promedio
DLX 60/120 (N=109)PBO (N=115)
-3
-2
-1
0
Actividad
general
Habilidad
para caminar
Trabajo
normal Sueño
Estado
de ánimo
Goce de la
vida Promedio
DLX 60 (N=195)PBO (N=199)
Relaciones
con otros
Estudio CLBP-GC2*
*
* * *
*
*
*
*p<0.05 contra
placebo
1. Skljarevski et al. Spine 2010;35:E578–E585. 2. Skljarevski et al. J Pain 2010; 11 (12):1282-1290

EXTENSIÓN DEL ESTUDIO DULOXETINA
CLBP-EN SEVERIDAD PROMEDIO DEL
DOLOR1
BPI: Inventario breve del dolor; CLBP: Lumbalgia crónica; MC: Mínimos cuadrados; MMRM: Medida repetida del
modelo de efectos mixtos.
Periodo de extensión abierto con
DLX
 Severidad promedio en la basal 2
DLX/DLX: 3.4
PBO/DLX: 4.5*p<0.05 contra placebo
-5
-4
-3
-2
-1
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
CambioenMC(MMRM)
BPIpromediodeldolor
DLX/DLX 60/120 (N=83)
PBO/DLX 60/120 (N=98)
*
* *
Controlado con
PBO
SEMANAS DE TRATAMIENTO
1. Skljarevski et al. Pain Medicine 2010; 11: 648–657
2. Datos en archivo de Eli Lilly and Company y/o de una de sus
subsidiarias.

CONCLUSIONES
• Duloxetina es un analgésico eficaz que actúa a nivel central en el
tratamiento de CLBP.
• El efecto analgésico se mantuvo cuando menos por un año.
• El perfil de seguridad de Duloxetina en la CLBP parece no ser distinto del
de las indicaciones ya aprobadas (DPNP, TDM).
• Debido a su MdA distinto, Duloxetina puede brindar alivio del dolor
en un número de personas que respondieron de modo subóptimo a los
tratamientos actuales.
• Duloxetina debe administrarse una vez al día.
• La dosis inicial es de 30 mg, la dosis objetivo es de 60 mg, los que
tuvieron respuesta subóptima a 60 mg pueden beneficiarse de 120 mg.
• La información para prescribir completa debe seguirse estrechamente.

1. Eastman RC. Neuropathy in Diabetes. In: Diabetes in America, 2nd
ed; NIH Publication No. 95-1468; 1995, pp. 339-347.
2. Dyck PJ, et al. Neurology 1993;43:817-824.
3. Ziegler D, et al. J Diabetes Complications 1992;6:49-57.
4. Boulton AJ, et al. Diabet Med. 1998;15(6):508-514.
LA NEUROPATÍA PERIFÉRICA
DOLOROSA O NO DOLOROSA:
COMPLICACIÓN FRECUENTE DE DIABETES
•30-60% DE LOS PACIENTES CON DIABETES PUEDEN
TENER NDP1
 Tasas similares en diabetes tipo 1 y tipo 2.
Mayor riesgo con duración más prolongada de diabetes
y mal control glucémico.
• 10-20% DE LOS PACIENTES CON DIABETES PUEDEN
PRESENTAR DOLOR NEUROPÁTICO DIABÉTICO
PERIFÉRICO (DNDP)2,3
• 30-60% DE LOS PACIENTES CON NDP pueden tener
DNDP 2,4

SÍNTOMAS Y SIGNOS DE
NEUROPATÍA DIABÉTICA PERIFÉRICA
Los síntomas y signos
progresan de distales
a proximales con el
tiempo
Polineuropatía sensomotora simétrica distal es la
forma más común de NDP
Síntomas
•Entumecimiento o pérdida de
sensación (sensación de
adormecimiento o calcetín
apretado debajo de los dedos)
•Escozor/hormigueo
•Dolor fijo y continuo
•Ardor, quemazón
•Dolor lancinante
•Sensibilidad o dolor a la palpación
inusual de los pies (alodinia)
Signos
•Menor percepción vibratoria
•Reducción de reflejos en rodillas
y tobillos
•Menor sensación defensiva al
dolor por presión, calor
y frío
•Menor capacidad de sentir la
posición de dedos y pies
Skyler JS. Diabetic complications. The importance of glucose control. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25:243-254

Guía clínica #96, 2010, NICE: www.nice.org.uk
GUÍAS DE NICE/2010 PARA DNDP
“Duloxetina se recomienda
como tratamiento de primera
línea para pacientes con
DNDP por la mejor relación
de costo/efectividad”
RESULTADOS:

CYMBALTA® EN EL TRATAMIENTO DEL
DNDP
La ACCIÓN DE CONTROL DEL DOLOR CON DULOXETINA es mediada
centralmente a través de la POTENCIACIÓN DE LAS VÍAS
DESCENDENTES DEL DOLOR en la médula espinal.
CYMBALTA® tiene un efecto clínicamente relevante tanto en
SEROTONINA (5-HT) como NOREPINEFRINA (NE).
CYMBALTA® NO SE UNE A OTROS SITIOS DEL RECEPTOR
ASOCIADOS CON PERCEPCIÓN O MODULACIÓN DE DOLOR
incluyendo los receptores opioides, glutamato y GABA in vitro.
CYMBALTA® NO EJERCE EFECTOS ANALGÉSICOS por medio de una
interacción con estos receptores o sistemas.
Goldstein D.J., Duloxetine vs. placebo in patients with painful diabetic neuropathy. Pain 2005, 1-10.
Wernicke J.F., A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology 2006;67:1411-1420.
Raskin J., A Doouble-Blind, Randomized Multicenter Trial Comparing Duloxetine with Placebo in the Management of Diabetic
Peripheral Neuropathic Pain. Pain Medicine 2006, 8(5):346-356.
Raskin J., Duloxetine versus Routine Care in the Long-Term Management of Diabetic Peripheral Neuropathic Pain. Journal of Palliative
Medicine 2006, 9(1):29-40.

Raskin J., A Doouble-Blind, Randomized Multicenter Trial Comparing Duloxetine with Placebo in the Management of Diabetic Peripheral
Neuropathic Pain. Pain Medicine 2006, 8(5):346-356.
Raskin J., Duloxetine versus Routine Care in the Long-Term Management of Diabetic Peripheral Neuropathic Pain. Journal of Palliative
Medicine 2006, 9(1):29-40.
ESTUDIOS DE CYMBALTA® CONTROLADOS
CON PLACEBO PARA DNDP
348
334
457
Total
N
-Placebo
12 semanas +
-1 semana de2
P=0.13Placebo1
Placebo3
12 semanas +
-
Duloxetina
60 mg 2 /dia
Duloxetina
60 mg /día*
Duloxetina
348
334
457
Total
N
-Placebo
reducción
2
Placebo12 semanas1
Placebo
Comparador
3
Estudio
1 semana de
reducción
Duración
(Agudo)
-
Duloxetina
*
DuloxetinaDuloxetina
20 mg /día
* Todos los valores de P mostrados son duloxetina vs. placebo
EFICACIA A CORTO PLAZO Y ESTUDIOS DE SEGURIDAD
P≤0.001 P≤0.001
P≤0.001
P≤0.001
P≤0.001
P≤ 0.001
*

Duloxetina: Mejoría de la severidad del dolor
de 24 horas en pacientes con DNDP
Goldstein DJ, et al. Pain. 2005;116:109–118; 2. Wernicke JF, et al. Neurology. 2006;67:1411–1420;
Calif. pto. inicial 5.73 - 6.01
Semanas
Estudio de búsqueda de dosis1
p<.01 vs. placebo para comparaciones en cada
consulta para duloxetina 60mg QD y 60mg BID
Promediocalificación
Severidaddedoloren24h
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
5.5
6
6.5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Placebo (N=111) Duloxetina 20 mg QD (N=111)
Duloxetina 60 mg QD (N=112) Duloxetina 60 mg BID (N=109)
Semanas
Estudio confirmatorio de dosis2
p<.001 vs. placebo para comparaciones en
cada consulta para ambas dosis de duloxetina
Promediocalificación
Severidaddedoloren24h 2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
5.5
6
6.5
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Placebo (N=106) Duloxetina 60 mg QD (N=110)
Duloxetina 60 mg BID (N=111)

Raskin J., A Doouble-Blind, Randomized Multicenter Trial Comparing Duloxetine with Placebo in the Management of Diabetic Peripheral Neuropathic
Pain. Pain Medicine 2006, 8(5):346-356.
Raskin J., Duloxetine versus Routine Care in the Long-Term Management of Diabetic Peripheral Neuropathic Pain. Journal of Palliative Medicine 2006,
9(1):29-40.
EFECTO DE LA CYMBALTA® SOBRE EL
PEOR DOLOR PERCIBIDO EN DNDP
-1.5
*
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.0
-0.5
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
*
*
Semanas
*
*******
*
*
*
*
*
*
* *
* * * * *
Cambiopromedioen24hrs
Scoredepeorseveridaddedolor(%)
Mejoría
Placebo
(n=330)
Duloxetina
60 mg QD
(n=334)
Duloxetina
60 mg BID
(n=333)
*P≤.05 vs
placebo
de 3 estudios
Resumen de Datos
6.84Score basal promedio resumido

EFECTO DE LA CYMBALTA® SOBRE EL
DOLOR NOCTURNO EN DNDP
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Placebo
(n=330)
Duloxetina
60 mg QD
(n=333)
Duloxetina
60 mg BID
(n=333)
*
*
Semanas
*
*******
*
*
*
*
*
*
*
* *
* * * *
*
*P≤.05 vs
placebo
Score basal promedio resumido 6.10
Mejoría
CambioPromedioen24hrs-
ScoredeSeveridaddeDolorNocturno
de 3 estudios
Resumen de Datos
Raskin J., A Doouble-Blind, Randomized Multicenter Trial Comparing Duloxetine with Placebo in the Management of Diabetic Peripheral Neuropathic
Pain. Pain Medicine 2006, 8(5):346-356.
Raskin J., Duloxetine versus Routine Care in the Long-Term Management of Diabetic Peripheral Neuropathic Pain. Journal of Palliative Medicine 2006,
9(1):29-40.

Chappell A.S., Wong K., Russell J.M., Backonja M., D’Souza D.N., Kajdasz D.K., Le T.K. Evaluation of functional outcomes:
Duloxetine in the treatment of Diabetic Peripheral Neuropathic Pain. Presentado en Am Diabetc Assoc, June 2005.
INFORMACIÓN COMBINADA: MEJORÍA
CLINICA EN FUNCIONAMIENTO GLOBAL EN
DNDP

Goldstein DJ, et al., Pain 2005;116:109-118.
ESTUDIO 1: CYMBALTA® MEJORA LA
INTENSIDAD PROMEDIO DEL DOLOR EN 24
HORAS EN DNDP
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Placebo (n=111)
Duloxetina 20 mg
/ día (n=111)
Duloxetina 60 mg
/ día (n=112)
Duloxetine 60 mg
2 / día (n=109)
• Puntuación basal promedio 5.89
MMRM
Semanas
Mejoría
Cambiopromedioen24horas
Puntuaciónpromediodelaseveridaddeldolor
*P0.05
vs placebo*
*
*
* *******
**
*
*
*
*
* * *
* * *
*

Wernicke J.F., A randomized controlled trial of duloxetine in diabetic peripheral neuropathic pain. Neurology 2006;67:1411-1420
EVENTOS ADVERSOS DERIVADOS DEL
TRATAMIENTO: ESTUDIO DE DNDP DE 52
SEMANAS
*
*P.05 vs
duloxetina
**
9.6
13.0
11.3
9.6
10.4
0
10.4
7.7
6.8
9.0 9.0
7.7
5.9
3.2
0
5
10
15
20
25
Náusea Somnolencia Mareo Fatiga Cefalea DE Vómito
%depacientes
Tratamiento de rutina (N=115)
Duloxetina 60 mg BID (N=222)
**DE: Disfunción eréctil, expresada como % de varones (n=136).
Tratamiento de rutina: gabapentina (47.8%), venlafaxina (17.4%) o amitriptilina (14.8%).

Skyler JS. Diabetic complications. The importance of glucose control. Endocrinol Metab Clin North Am 1996; 25:243-254
CONCLUSIONES
CYMBALTA® ha demostrado ser un
analgésico eficaz y seguro en el tratamiento
del Dolor Neuropático Diabético Periférico
con ensayos controlados agudos y hasta 52
semanas.

FIBROMIALGIA
Es una condición común de
dolor crónico difuso en donde
los pacientes a menudo tienen una
sensibilidad intensificada al dolor
(hiperalgesia); adicionalmente, los
estímulos no dañinos puede
resultar también dolorosos
(alodinia).
Pueden presentar un amplio rango de síntomas adicionales
incluyendo sensibilidad, perturbación del sueño, fatiga,
rigidez matutina, desordenes cognitivos y alteración del
humor.
Reynolds MD. J Hist Med Allied Sci. 1983;38:5-35. 118

119
SENSIBILIZACIÓN
CENTRAL Y
DOLORES
CRÓNICOS
T. estrés post
traumático
Cistitis
intersticial
Dismenorrea
primaria
Mucopoli-
sacaridosis
PLMS Sensibilidad
química
múltiple
T. Témporo
mandibular
Síndrome
de colon
irritable
Síndrome de
fibromialgia
Síndrome de
fatiga crónica
Cefalea por
tensión
Migraña
crónica
Sd. piernas
inquietas
Sensibilización central
Síndromes de
sensibilidad central
Modificado de: Yunnus, MB. Sem Arth Rheum. 2007;36(6):339–356.
PLMS=movimientos periódicos de los miembros durante el sueño; PTSD=trastorno de estrés postraumático;.

Wolfe et al. artritis Rheum. 1995;38:19-28; Staud and Rodriguez. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006;2:90-98; Wolfe et al. artritis Rheum.
1990;33:160-172; Henriksson. J Rehabil Med. 2003;(suppl 41):89-94.
CARACTERÍSTICAS
Es una enfermedad crónica caracterizada por
dolor musculoesquelético generalizado,
aunado a fatiga y la coexistencia de
síntomas emocionales (psicológicos,
emocionales, psicosociales y afectivos).
Los pacientes tienen una mala tolerancia al
esfuerzo físico, lo que provoca disminución de
la actividad física y pérdida de la masa
muscular.
120

121
INTERVENCIONES FARMACOLÓGICAS
Medicación aprobada por la FDA:
• Pregabalina (Lyrica)1
• Duloxetina (Cymbalta)3,4
 Milnacipran5
Tratamientos con eficacia demostrada (No aprobados por la
FDA):
• Fármacoss cíclicos2
- Antidepresivos tricíclicos
- Ciclobenzaprina
• Ligandos alfa-2-delta
- Gabapentina6
• Otros7
1. Crofford LJ, et al. Arthritis Rheum. 2005;52:1264-1273 5. Gendreau RM, et al. J Rheumatol. 2005;32(10):1975-1985.
2. Arnold LM, et al. Psychosomatics. 2000;41:104-113. 6. Arnold LM, et al. Arthritis Rheum. 2007; 58(4): 1336-1344
3. Arnold LM, et al. Arthritis Rheum. 2004;50:2974-2984. 7. Arnold LM. Arthritis Res Ther. 2006;8:212.
4. Arnold LM, et al. Pain: 2005;119:5-15.

PROGRAMA DE DESARROLLO DE
CYMBALTA® EN LA FIBROMIALGIA
Estudio
Dosis de
duloxetina
Duración del
tratamiento
Pacientes
duloxetina
(N)
Pacientes
placebo
(N)
Medidas
primarias de
eficacia
Estudio 1: Fase II
Prueba de concepto1 120 mg 12 semanas 104 103
FIQ* Total
FIQ Dolor
Estudio 2: Fase III
Pivotal dosis fija -
Mujeres2
60 mg
120 mg
12 semanas
118
116
120
BPI† dolor
promedio
Estudio 3: Fase III
Pivotal dosis fija3
20 mg
60 mg
120 mg
28 semanas
79
150
147
144
BPI dolor
promedio
PGI#-Mejoría
@ 15 semanas
Estudio 4: Fase III
Dosis flexible de
soporte4
60/120 mg 27 semanas 162 168
BPI dolor
promedio
PGI-MEJORÍA
@ 27 semanas
Estudio 5: Seguridad
a largo plazo5
60 mg
120 mg
8 semanas
+ 52 semanas
350 - -
* FIQ = Cuestionario de impacto de fibromialgia; † BPI = Inventario breve del dolor; # PGI = Impresión Global de Mejoría del Paciente
1. Arnold LM, et al. Arthritis Rheum 2004;50:2974–2984.
2. Arnold LM, et al. Pain 2005;119:5-15.
3. Russell IJ, et al., Pain. 2008: In Press.
4. Chappell A, et al. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting, Boston,
MA, November 6-11 2007.
5. Información en archivo, Eli Lilly.
122

Cambio Promedio en el Puntaje del BPI-
Dolor Desde el Basal y a los 3 Meses
1. Arnold LM, et al. Arthritis Rheum 2004;50:2974–2984. 3. Russell IJ, et al., Pain 2008;136(3):432-44. Data on file.
2. Arnold LM, et al. Pain 2005;119:5-15. 4. Chappell A, et al. ACR/ARHP Annual Scientific Meeting, Boston, MA, Nov. 6-11 2007
* P ≤ 0,05; ** P ≤ 0,01; *** P ≤ 0,001 vs. placebo
CambioPromedioestimadopormínimoscuadradosdesde
laLíneaBasalhastaelPuntofinal
Mejoría
Estudio 11 Estudio 22 Estudio 33 Estudio 44
Prueba de Fase III Fase III Fase III
Concepto Pivote Pivote De respaldo
-1.4
-2.4
-2
-1.5
-2.4
-2.3
-0.7
-1.2
-1.4
-1.2
-3
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
Duloxetina
60 mg
Duloxetina
120 mg o
60/120 mg
Placebo
*
*
***** ***
123

DOLOR NEUROPATICO. EPIDEMIOLOGÍA
La Radiculopatia lumbar,por Estenosis espinal o Hernia discal, ocurre en 3 y 4 % de
pacientes con Dolor Lumbar.
Otras causas de Dolor Neuropatico incluyen: Dolor relacionado a cáncer, Dolor por
Lesión medular, Dolor post-Ictus, Neuropatia asociada a VIH y Dolor por miembro
fantasma

AMPAR: receptor AMPA; KAR: receptor Kainato; NK-1R: receptor NK-1; NMDAR: receptor NMDA.
Substancia P
Glutamato
Mg
NK-1R
AMPAR/KARNMDAR
Sin
estímulo
Aporte
sensorial
Neurona de
proyección de
salida del dolor
Sin salida al
cerebro
SIN DOLOR FACILITACIÓN DEPENDIENTE
DE ACTIVIDAD
Entrada de
Intensidad
sostenida
Respuesta exagerada con incremento
no proporcional en la transmisión de
información al cerebro
Transmisión proporcional
a la información al cerebro
DOLOR NOCICEPTIVO
Estíjmulo de
baja frecuencia
Adapted from Mannion RJ, CJ Woolf. Clin J Pain. 2000;16(Suppl 3):S149.
PROCESO DE NEUROPLASTICIDAD
EN MÉDULA ESPINAL: SENSIBILIZACIÓN
CENTRAL

EFICACIA Y SEGURIDAD
DE DULOXETINA
EN DOLOR CRÓNICO
POR OSTEOARTROSIS (OA)
MK-2011-11-1285

DULOXETINA EN ESTUDIOS DE OA
RESULTADO PRIMARIO: SEVERIDAD
MEDIA DEL DOLOR
Puntuación basal media 6.1
 Re-aleatorización de dosis
60 mg DLX, n = 46
120 mg DLX, n = 43
*
*
*
* * * *
Semanas en tratamiento
*** * * *
*
* *DLX 60/120 mg Placebo
CambiomedioLSrespectoalabasal
(MMRM)
Puntuación basal media 6.1
Semanas en tratamiento
*p≤.05 vs Placebo (MMRM)
1OA-1
DLX N=111
PLA N=120
Media semanal de
dolor promedio en
24 horas
2OA-2
DLX N=128
PLA N=128
Dolor promedio
BPI
1 Chappell AS et al. Pain. 2009;146(3):253-60
2. Chappell AS et al. Pain Practice 2011; 11(1): 33–41
3. Datos en expedientes, Eli Lilly and Company (2009).

DULOXETINA EN ESTUDIOS DE OA
MEJORÍA EN LA FUNCIÓN FÍSICA
(WOMAC)
MEJORÍA
*p<.05 vs Placebo (LOCF)
*
*
MEJORÍA
1OA-1 2OA-2

DULOXETINA EN ESTUDIOS OA
REDUCCIÓN DE 30 Y 50% EN DOLOR
PROMEDIO
n=108 n=119 n=126
* *
*
*
n=108 n=119 n=126
Reducción de 30% en el dolor Reducción de 50% en el dolor

DULOXETINA EN OA:
INTERFERENCIA DEL DOLOR CON LA
FUNCIÓN GENERAL (BPI-INTERFERENCIA)
2OA-2
Duloxetina
N=121
Placebo
N=126
**
MEJORÍA
Actividad
general
Humor Capacidad
caminar
Trabajo
normal
Relación con
otros
Sueño Disfrutar la
vida
0
-1
-2
-3
-4
CambiomedioLS
1OA-1
Duloxetina
N=104
Placebo
N=118 * *
* *
MEJORÍA
Actividad
general
Humor Capacidad
caminar
Trabajo
normal
Relación con
otros
Sueño Disfrutar la
vida
0
-1
-2
-3
-4
CambiomedioLS

SEGURIDAD DE DULOXETINA:
PRESENTADOS COMO DOS SERIES DE
DATOS
Serie de
datos de
seguridad
Estados de morbilidad y
duración del estudio
Dosis
Duloxetina
(mg/día)
Estudios
N
Duloxetina
Pacientes, N
Serie de
datos
OA/DLC
Dolor por artrosis de rodilla y
dolor lumbar crónico
Duración del tratamiento: 13
semanas
20, 60, 120 4 641
Serie de
datos
controlados
con Placebo
TDM, TAG, DNPD, FM, estrés
incontinencia urinaria
Duración del tratamiento:
8-28 semanas
20-120 78 9,685
Valores clínicos potencialmente significativos (PCS): Análisis de
incidencia–diferencia entre tratamientos para valores cardiovasculares,
de peso corporal y de laboratorio.

DC por EA
Duloxetina 16.8%*
Placebo 6.4%*
* * * * * *
*
* * * * * *
DC por AE bajo
duloxetina 14.0%*
Placebo 4.6%
OA Y CLBP
0
20
40
60
80
100
CUALQUIER
EADT
Náusea Insomnio Estreñimiento Boca seca Mareo Somnolencia Fatiga
Pacientes(%)
DLX (N=641)Placebo (N=486)
*
CONTROLADO CON PLACEBO
0
20
40
60
80
100
CUALQUIER
EADT
Náusea Insomnio Estreñimiento Boca seca Mareo Somnolencia Fatiga
Pacientes(%)
DLX (N=7010)Placebo (N=9685)
*
*p<0.05 contra
placebo
*p<0.05 contra
placebo
AE: Evento adverso; CLBP: Lumbalgia crónica; DC: Suspensión; OA: Osteoartritis; EADT: Evento adverso derivado del tratamiento.
EADT MÁS COMUNES:
OCURRENCIA BAJO DULOXETINA >5% Y >2
VECES PLACEBO
1. Datos en archivo, Lilly Research Laboratories (2009)

CONCLUSIONES
• La OA es una enfermedad con un alto impacto
económico y social.
• Etiología multifactorial.
• La patogenia es compleja.
• Los factores de riesgo son modificables.
• El adecuado manejo del dolor es esencial para
recuperar funcionalidad en el paciente.
• Duloxetina ha demostrado ser eficaz y segura en el
manejo del dolor crónico en pacientes con OA.

PREGABALINA. MECANISMO DE ACCIÓN
Es un modulador de la actividad alfa2delta de los canales de calcio
dependientes de voltaje, que inhibe la liberación de neurotransmisores
presinapticos.( Glutamato,Sustancia P y Noradrenalina)
Se une específicamente y con alta afinidad a la subunidad alfa2delta de los
canales de calcio P, Q y N dependientes de voltaje.
No interacciona con los receptores GABA-A ni GABA-B, no se metaboliza
en GABA ni es agonista, y no inhibe la recaptacion ni la degradación de
este neurotransmisor.

CONTRIBUCIÓN DEL PKC, CAMKII, PKA Y
ERK EN LA RECAPTURA DE CALCIO
Y EN LA SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
Latremoliere, et al, The Journal of Pain, 2009; 10(9): 895-926.
A. Fosforilación
B. Tráfico
C. Transcripción
Transcripción
Inserción

PREGABALINA EN DOLOR NEUROPATICO

PREGABALINA EN FIBROMIALGIA
Se han realizado 5 RCTs para el tratamiento de Fibromialgia, los cuales
fueron analizados en 2 meta-análisis, donde se concluye que
Pregabalina reduce significativamente el dolor, mejora el sueño y la
calidad de vida relacionada a la salud en pacientes con Fibromialgia
sobre el placebo.
Reduce los síntomas de ansiedad y de fatiga aunque no de forma
significativa. No hay evidencia de mejoría en síntomas depresivos.

PREGABALINA EN FIBROMIALGIA
La mas común reacción adversa son los mareos, siendo esta relacionada a
la dosis respuesta. (23% para 150 mg/día y 600 mg para 600 mg).
La segunda mas frecuente fue la somnolencia.
Otras reacciones adversas incluyen: Aumento de Peso (2 veces mas riesgo
aumentar 7% peso), incremento de edema periférico (6% Pregabalina y
2% placebo), fatiga (7,6% vs 3,5%)y disfunción cognitiva (6% vs 1%)

Argoff CE, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:S12–S25.
Argoff CE, et al. J Fam Pract. 2006;55(suppl):S3–S19.
GUÍAS DEL CONSENSO PARA DNDP

2. DULOXETINA:
Resultados de eficacia
en Lumbalgia crónica

DOLOR NEUROPATICO
Se origina en estimulación directa del propio tejido nervioso, periférico ocentral.
Es causado por sensibilización de fibras C.
Se caracteriza por:
 Tipo quemante, lancinante, descarga eléctrica
 Espontáneo y continuo o paroxismal
 Asociación frecuente de déficit sensitivo
 Desencadenado por estímulos no dolorosos como temperatura o mecánicos

Dolor, neuropatias perifericas
- Lesiones traumaticaas focales
- Atrapamiento
- Dolor de miembro fantasma
- Síndrome de dolor regional complejo
- Neuralgia post-herpética
- Neuralgia del trigemino
- Prostatitis cronica
- Dolor Pelvico (cistitis)
- Dolor lumbar
- Neuropatia Diabetica
- Fibromialgia
- Dolor Articular
Central (espinotalamico)
- Lesión de medula espinal
- Siringomielia
- Esclerosis múltiple
- Síndrome de Wallenberg
- Síndrome talamico
TIPOS DE DOLOR
NOCICEPTIVO NEUROPATICO
SENSITIVO, INFLAMATORIO

DOLOR
“UNO DE LOS SIGNOS MAS TEMPRANOS DE MORBILIDAD DE LA NATURALEZA”
PROMINENTE ENTRE TODAS LAS EXPERIENCIAS SENSITIVAS CON LA QUE LOS SERES
HUMANOS JUZGAN LA EXISTENCIA DE ENFERMEDAD .

FISIOPATOLOGIA DEL DOLOR NEUROPATICO
Luego del daño neural se forman NEUROMAS que generan actividad espontanea muy
sensible a la presion (SIGNO DE TINEL)
Despues de un tiempo se forman conexiones anormales (EFAPSES) entre vias aferentes
somaticos y nociceptivos

156
Focal
Periférico
Principalmente
neuropático
Difuso
(Polineuropatía)
• Neuropatía diabética
• VIH
• Dolor de
espalda
• NPH
Central
• Post ACV
• Esclerosis
Múltiple
Principalmente
nociceptivo
• dolor de espalda
• Osteoartritis
• …
Dolor mixto
• Dolor de
espalda
• Dolor
secundario a
Cáncer
Dolor Neuropático –
Indicaciones de Dolor Mixto
El dolor está
relacionado a una
lesión en la
estructura somática o
visceral
El dolor tiene
componentes
nociceptivo y
neuropático
El dolor está relacionado
con una lesión de una
estructura neural

DEFINICIÓN DE DOLOR
Dolor, de acuerdo con la Asociación Internacional para el Estudio del
Dolor (International Association for the Study of Pain) (IASP) es:
 “Una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada con daño
tisular real o potencial, o descripta en relación a dicho daño”1
1. Merskey H, et al. Classification of Chronic Pain 2nd ed. 1994:210. 2. Woolf CJ. Ann Intern Med.
2004;140:441–451. 3. Baron R. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2:95–106.
 Dolor como enfermedad
• El dolor crónico no es simplemente dolor agudo que dura más. Es un proceso
de enfermedad con diferentes mecanismos2
• El entendimiento de los mecanismos o la fisiopatología del dolor crónico puede
guiar el tratamiento óptimo3

Mixed Type
Caused by a
combination of both
primary injury and
secondary effects
NOCICEPTIVE VS NEUROPATHIC PAIN
Nociceptive
Pain
Caused by activity in
neural pathways in
response to potentially
tissue-damaging stimuli
Neuropathic
Pain
Initiated or caused by
primary lesion or
dysfunction in the
nervous system
Postoperative
pain
Mechanical
low back pain
Sickle cell
crisis
Arthritis
Postherpetic
neuralgia
Neuropathic
low back pain
CRPS*
Sports/exercise
injuries
*Complex regional pain syndrome
Central post-
stroke pain
Trigeminal
neuralgia
Distal
polyneuropathy
(eg, diabetic, HIV)

Síntomas
Dolor quemante, sordo
Dolor súbito, punzante
Síntomas neurológicos concomitantes, por
ejemplo:
hipoestesia/hiperestesia
parestesia
hiperalgesia
alodinia
Posibles síntomas autonómicos concomitantes
Síntomas

Dolor neuropatico 2014 julio 4

Dolor neuropatico 2014 julio 4

Recomendados

Recomendados

Más contenido relacionado

La actualidad más candente

La actualidad más candente (20)

Similar a Dolor neuropatico 2014 julio 4

Similar a Dolor neuropatico 2014 julio 4 (20)

Más de jesus salvo pusa

Más de jesus salvo pusa (16)

Último

Último (20)

Dolor neuropatico 2014 julio 4