Sindrome de ovarios poliquisticos- metformina. Dr. Igor Pardo Zapata

SÍNDROME
DE OVARIOS
POLIQUISTICOS
Metformina
Dr. Igor Pardo Zapata
Servicio de Ginecología
Hospital de la Mujer
Universidad Mayor de San Andrés

INTRODUCCIÓN
Consideraciones Iniciales

INTRODUCCIÓN
Antecedentes Históricos

INTRODUCCIÓN
 Mujeres con trastorno menstrual, hirsutismo, infertilidad
 Mamas normales, hirsutismo, piel gruesa, voz normal,
algunas con labios menores hipertróficos, libido
conservada
 Los ovarios estaban crecidos 2 – 4 N, llenos de pequeños
quistes con líquido, algunos ovarios eran planos y grises
como “ostras”.
 Se hicieron biopsias en cuña, la patología no fue relevante,
pero las mujeres empezaron a menstruar y algunas se
embarazaron después del procedimiento. AJOG 1935; 29:181-91
Stein IF, Leventhal ML: Amenorrhoea associated
with bilateral polycystic ovaries

INTRODUCCIÓN
Ovario poliquístico con múltiples quistes
foliculares subcapsulares e hiperplasia estromal

INTRODUCCIÓN
• Hipócrates (460-377 ac): Mujeres robustas,
de apariencia masculina, con menstruación
escasa y no interesadas en concebir.
• Soranus de Efeso (98-138 ac); Mujeres
obesas, con ausencia de menstruación,
apariencia masculina y estériles
• Maimonides (1135-1204 dc): Relación entre
obesidad e hiperandrogenismo
• Pare A ( 1510-1590 dc). Algunas mujeres
degeneran en una apariencia masculina
(Viragines) y tienen barba.
Azziz R y col. Fertil Steril 2011;95:1544–8. 2011

INTRODUCCIÓN
• 1721: Antonio Vallisneri: mujeres jovenes, obesas,
infertiles con ovarios grandes. (“huevos de
paloma”)
• 1921 Achard & Theirs: Relación entre
hiperandrogenismo y resistencia a la insulina: “La
mujer barbuda diabética”
• 1935: Stein & Leventhal. Amenorrea asociada a
ovarios poliquísticos.
• 1947: Vague. Obesidad androide y enfermedad
metabólica
• 1983: Evans DJ: Obesidad abdominal e
hiperandrogenismo
• 1980. Burghen y col. Hiperinsulinemia durante el
TTOG y acantosis nigricans
Zisser HC. Diabetes Spectrum 2007 ; 20:85-89. Burghen GA, y col. JCEM,50:113–116

INTRODUCCIÓN
Generalidades
 Multifactorial, poligénico
 Subdiagnosticado y subtratado
 Múltiples fenotipos
 Endocrinopatía mas frecuente de la
mujer en edad fértil.

INTRODUCCIÓN
Prevalencia
• Entre 2 % a 20 %. En USA 3.4 % – 10 % según NICHD.
• Aparente consistencia en la prevalencia entre las diferentes
etnias
• Representa entre el 55 %-91 % de los casos de anovulación
en la cohorte de la OMS II
• Causa mas frecuente de hirsutismo (71%)
• La prevalencia es 1.5 veces mayor cuando se usa el criterio
de Rotterdam
Diamanti-Kandarakis E y col. Endocrine Reviews, 2012; 33:981-1030.
Broekmans SG y col. BJOG 113:1210–1217

INTRODUCCIÓN
Posibles Consecuencias
• Activación de la Unidad Pilo-
sebácea:
o Acné, hirsutismo, alopecia.
• Disfunción Ovárica.
o Alteraciones del régimen
menstrual
o Anovulación.
o Quistes ováricos
o Infertilidad
• Virilización
• Resistencia a la insulina
• Trastornos cardiovasculares.
AACE 2001

INTRODUCCIÓN
Impacto en la Fertilidad
• Oligo-amenorrea
• Infertilidad
• Aborto, óbito fetal.
• Poliquistosis ovárica
• Carcinoma endometrial
o OR 2.52 (95% CI 1.08-5.89)
Chiffenden BG y col. Reprod Biomed Online, 2009;9(3):398-405

INTRODUCCIÓN
Impacto Cardio-matabólico
• Obesidad: 45-75 % de casos (abdominal)
• Resistencia a la insulina: 44% - 95 %
• Síndrome metabólico: 8 % -25 %, 33 - 47 %
• Intolerancia a la glucosa: 23% -50 %
• Diabetes tipo 2: 4% -10 %
• Dislipidemia aterogénica: 50 % - 70 %
• Elevación de LDL-Colesterol: 20 % - 40 %
• Hipertensión arterial
Ehrman DA. N Engl J Med 2005;352:1223-36. Endocrine Reviews 2012;33: 981–1030.. Assessment of Cardiovascular Risk
and Prevention of Cardiovascular Disease in Women with the PolycysticOvary Syndrome: A Consensus Statement by
theAndrogen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society J Clin Endocrinol Metab, May 2010,
95(5):2038–2049

INTRODUCCIÓN
Mayor Riesgo
• Enfermedad cardiovascular
• Síndrome apnea-sueño
• Enfermedad hepática no alcohólica
• Diabetes gestacional
• Trastornos alimentarios
• Trastornos afectivos
• Hipotiroidismo y autoinmunidad

DEFINICIÓN
Trastorno endocrinológico caracterizado por oligoovulación o
anovulación crónica y aumento de las hormonas masculinas
(hiperandrogenemia) o su expresión clínica
(hiperandrogenismo).
Testa. R. Ginecología para la práctica clínica. Edit Panamericana. Buenos Aires 2011

DEFINICIÓN
National Institute of
Health (NIH) 1990
Irregularidades
menstruales (oligo-
amenorrea)
Hiperandrogenismo
clínico o bioquímico.
Ovarios poliquísticos
(estar o no) Por si
solos no hacen
diagnóstico.
Criterios Diagnósticos
Consenso de
Rotterdam 2003
Oligoovulación o
anovulación.
Hiperandrogenismo
(clínico o bioquímico)
Ovarios poliquísticos
(diagnostico
ecográfico)
DESCARTAR OTRAS CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO
Androgen Excess
Society
Hiperandrogenismo
(clínico o bioquímico)
Disfunción ovarica
(Oligoovulación,
anovulación u ovarios
poliquísticos)

CICLOS SEXUALES
MODIFICACIONES
ORGÁNICAS - FUNCIONALES
CONTROL

3 GLÁNDULAS
5 HORMONAS GnRH
FSH
E2
P
LH
EJE HIPOTÁLAMO – HIPÓFISIS- OVARIO
INTERACCIÓN
COMPLEJA Y
ALTAMENTE
DESARROLLADA

 Estruc. Nerviosa
 Sit en base del cerebro por
encima del QO y debajo 3er
V.
 Dividida en tres zonas:
 Periventricular
 Medial (cuerpos celulares)
 Lateral (axoniana)
 C/u de las cuales / en sitios
de concentraciòn de tipos
similares de cuerpos
celulares neuronales:
NÙCLEOS
CONTROL
NEUROENDÓCRINO

• Mùltiples
interconexiones.
1. Vìas hacia hipòfisis
2. Vìas a otras regiones
(retroalimentaciòn)
• AR. Largas: hacia la
circulaciòn
• AR. Cortas: hacia la
hipòfisis
• AR. Ultracortas:
hipotalàmicas

• Hormona
liberadora de
gonadotrofina
GnRH
• Factor liberador
de corticotropina
CRH
• Hormona
liberadora de la
H de crecimiento
GHRH
• H. liberadora de
tirotropina TRH
FSH- LH
ACTH
GH
TSH

Tejido nervioso
y es una
extensiòn del
hipotàlamo.
Deriva de
invaginaciòn
de tejido
neuroectoderm
ico del tercer
ventrìculo.
Ectodermo
Invaginaciòn
bolsa de
Rathke
No conexiones
neuronales
NEUROHIPÓFISIS
ADENOHIPÓFISIS

•Decapeptido producido por
células del núcleo arqueado
del Hipotálamo
•Regula simultáneamente :
FSH – LH
•Secreción pulsátil 90-120
min
•Vida corta 2 a 4 minutos
•Receptores estructuras
extra-hipofisiarias
Folicular Luteinica
HORMONA LIBERADORADE GONADOTROPINA GnRH
Endotelina
Galanina
Neuropeptina
Factor de Crecimiento Epidérmico
Polipeptido activador de
adenilciclasa
ESTRÉS
ESTÍMULOS FARMACOLÓGICOS
ENFERMEDADES

• Reclutamiento folicular
• Selección de folículo dominante
• Crecimiento y maduración
• Estimula producción de Estrógenos
por cel granulosa (+ Aromatasa)
• Estimula formación de Receptores
de FSH y LH
• Estimula producción de Inhibina
• Maduración final del ovocito
• Ovulación
• Mantención del cuerpo lúteo
• Estimula la producción de
Andrógenos por cel de la
teca (testosterona,
androstenediona)
FSH LH
 Estimulaciòn ovàrica
 Estructuralmente comparten subunidades alfa
GONADOTROPINAS
PrincipalesAcciones

• Polipéptido de 198 AA
• Factor trófico primario de síntesis de leche
• Antagonista: dopamina
• TSH
PROLACTINA
TSH
ACTH
GH
TRH- núcleo arqueado - T3 Y T4 hiper-hipo tiroidismo
CRH –glucocorticoides suprarrenales – max mañana nadir tarde
GHRH –crecimiento lineal –memoria- cognocitiva-
cardiovascular
OTRAS HORMONAS DE LA HIPÓFISISANTERIOR

• Péptido de nueve AA
• Núcleo paraventricular
• Acción: contracciones musculares
Músculo uterino
Musculos conducto lactífero
OXITOCINA
HORMONAS DE LA HIPÓFISIS POSTERIOR
ARGININA – VASOPRESINA
(ADH)
 Núcleos supraópticos
 Función principal regulación:
 Osmorreceptores: localizados en
hipotálamo – perciben cambios
osmolalidad.
 Barorreceptores: aurícula derecha,
seno carotídeo y cayado aórtico-
perciben cambios de TA
•Volumen
•Presión
•Osmolalidad de la sangre circulante

 Hormona liberadora de
gonadotrofina GnRH
 Factor liberador de
corticotropina CRH
 Hormona liberadora de la H de
crecimiento GHRH
 H. liberadora de tirotropina TRH
FSH- LH
ACTH
GH
TSH
PRL

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-OVARIOS
Esteroidicas Peptidicas Otras
Estrógenos
Actúa sobre estructuras
reproductoras .
Características sexuales .
Balance hidroelectrolitico.
Aumentan anabolismo.
Niveles moderados de
inhiben la liberación de la
GnRH hipotalámica con la
consiguiente reducción de
la producción de LH y FSH
por la pituitaria.
Progesterona
Modifica el endometrio
Aumenta desarrollo capilares-
acinos mamarios
Excita el centro térmico
Disminución del número de
receptores estrogénicos del
endometrio y el aumento de las
enzimas que metabolizan el
estradiol.
Relaxina
Cuerpo lúteo y la placenta
Relaja los músculos del cuello uterino para
facilitar la dilatación y la sínfisis pubiana.
Inhibina
es un péptido producido por el cuerpo lúteo
del ovario.
Inhibe la secreción de GnRH y de FSH y, en
menor extensión, de LH. Disminuye FSH y
LH al final del ciclo ovárico. .
Renina
Folículo ovárico
Formación
angiotensina II
(vascularización del
cuerpo lúteo.)
Factores de
crecimiento
insulinérgicos ILGF-
I e ILGF-II promueven
la síntesis de la
aromatasa, la enzima
implicada en la
transformación de los
andrógenos en
estrógenos.
Andrógenos
Precursores de los estrógenos algunos efectos sobre el vello
pubiano y axilar y sobre el desarrollo del clítoris.
Andrógenos a estrógenos tiene lugar en las células intersticiales
del folículo y en la grasa.
Activina
Estimula la secreción hipofisiaria de FSH.

Regulación Neuroendocrina
Hipotálamo
GnRH
hipófisis
Cuerpo
Lúteo
Folículo
oocito
Endometrio
FSH LH
E2
Inhibina
E2
E2 P
LH
E2
P
P
E2

C
I
C
L
O
O
V
Á
R
I
C
O
FOLICULAR
LUTEÍNICA
OVULACION
GnRH
FSH
E2
LH
P

CICLO OVÁRICO
Capa de cel.
Epit. planas
Epit. Cilindrico
Material hialino
glucoproteinas
FOLÍCULO PRIMARIO
Cel . se multiplican disponen
en ep. estratificado : CAPA
GRANULOSA
FOLÍCULO TERCIARIO
A
FOLÍCULO SECUNDARIO
E2 –GnRH
LH
 E2 (inhiben FSH)
Reinicia1ra Meiotica
 liq. folicular
FOLICULA
R
FOLÍCULO
PRIMORDIAL

CICLO OVÁRICO OVULACIÓ
N
 VOL LIQ FOLIC. X LH
Estigma
Escapa líquido – trompa
Oocito –ZP-
Corona
radiante
(cumulos
oophurus) Periodicidad
Mittelschmerz
Hemorragia
intercalar.

Enfoque diagnóstico
Causas de Hiperandrogenismo
• Hiperprolactinemia
• Hiperplasia suprarrenal
• Hipotiroidismo
• Neoplasias productoras de andrógenos
• Síndrome de Cushing
• Acromegalia
• Hirsutismo ideopatico

Causas de Hiperandrogenismo
Hiperandrogenismo
Anovulación
Poliquistosis
Ovarica

Clasificación Clínica
1‐SOP Típico o severo (46‐71%)
− Oligoanovulación
− Hiperandrogenismo
− Alteraciones ecográficas típicas
− Hiperinsulinismo
2‐ Hiperandrogenismo y anovulación (7‐40%)
− Ovarios ecograficamente normales
− Hiperinsulinismo 3‐SOP leve (16%)
− Hiperandrogenismo leve
− Ausencia de hiperinsulinismo
4‐SOP ovulatorio (16%)
− Ciclo regular.
− Hiperinsulinismo

Ovario Poliquístico por Ecografía
Definido como la presencia de 12 o más folículos de 2‐9 mm en cada ovario
y/o un incremento del volumen ovárico (0,5 x longitud x altura x grosor) de
más de 10 ml, siendo suficiente con que estas características aparezcan en
un solo ovario.

Clínica
Anovulación
Oligomenorrea
Amenorrea
Sangrado Uterino Disfuncional
Infertilidad
Hiperandrogenismo
Seborrea
Acné – Alopecia
Hirsutismo
Engrosamiento de la voz
Clitoromegalia
Acantosis Pigmentaria
Ovarios poliquisticos

Consulta
Antecedentes Heredofamiliares
Antecedentes Personales
Examen Clínico
Ovulación
Obesidad
Distribución vello
Laboratorio
FFT (días 2 a 5)
Perfil Básico FSH-LH- Estradiol-PRL- TSHus
Testosterona sérica
libre
Cortisol plasmático

TRATAMIENTOS
El tratamiento del SOP en la paciente estéril es complejo e
incluye :
 Modificaciones en el estilo de vida
 Perdida de peso
 Inductores de la ovulación
 Fármacos insulinosensibilizantes

TRATAMIENTOS
El tratamiento inductor de la ovulación de primera
elección.Es un modulador de los
receptoresestrogénicos con efecto antiestrogénico
a nivel hipotalámico, lo que estimula la secreción
de GnRH, con el consiguiente aumento de la
liberación de FSH y LH por la hipófisis.
Disminuyen la conversiónde androstendiona a
estrógenos en el ovario, por lo que la
Hipoestrogenemiaresultante ejerce un feed‐back
positivo sobre el eje hipotálamo‐hipófisis
aumentandola secreción de gonadotropinas.
Se ha usado el letrozol a dosis de 2,5 mg/día
Se basa en la idea clásica y ya demostrada de que
la destrucción de tejido ovárico contribuye a
mejorar las tasas de ovulación y de embarazo.

TRATAMIENTOS
Tratamiento recomendado por OPM en pacientes que no
responden a CC
En el mercado están presentes:
HMG y HMG‐HP (75 UI FSH
+75 UI LH), FSH urinaria (0.1% de LH) y FSH
recombinante (sin acción LH)..
Las pacientes afectas de SOP son pacientes con
tendencia a desarrollar más folículos, más ovocitos, más
riesgo de SHO y por lo tanto con mayor tasa de
cancelaciones.
En aras de evitar riesgos, este tipo de pacientes serían
subsidiaria de realizar la estimulación ovárica usando un
protocolo de antagonistas ya que disminuyen el riesgo de
SHO. Por otro lado este protocolo en casos de riesgo de
SHO permitiría desencadenar la ovulación con un bolo
de Análogo de la GnRH, realizar la extracción ovocitaria y
congelar los embriones. El antagonista se mantendría
después de la punción durante 5 días.

La historia de las biguanidas se desplaza hasta los tempranos tiempos
medievales, cuando la leguminosa “Galega Officinalis” fue usada como un
agente hipoglucemiante oral en Europa.
El ingrediente activo de este antecesor del metformín fue la galegina ó
guanidina isoamilina.
Posteriormente ,Si bien su mecanismo de acción no fue bien entendido, el
fenformín se volvió muy popular en los 1960- 70´s, hasta que por los
reportes de acidosis láctica, fue suspendido en los Estados Unidos de
America, Canadá, Escandinavia y Alemania entre 1976 y 1978.
El metfomín, causa de su diferente estructura química, probó ser una
biguanida segura y efectiva que ganó aceptación en el mundo entero,
1995 que fue introducido en el mercado de los Estados Unidos y aprobado
por la FDA.
METFORMINA
TRATAMIENTOS

TRATAMIENTOS
METFORMINA
Dosis Diaria: 500-1000 mg /día por Via oral.
Administrada con los alimentos.
Puede evitar efectos adversos: acidosis lactica, sequedad de boca, nauseas,
malestar general y sensación de debilidad.

TRATAMIENTOS
METFORMINA
EFECTOS
 Disminuye la LH, andrógenos y la 17 a-
hidroxiprogesterona.
 Disminuye la actividad del citocromo P450c17 ovárica.
 Aumenta FSH a la SHBG
 Disminuye la insulina
 Restablece los ciclos menstruales regulares
 Aumenta la fertilidad

TRATAMIENTOS
ESQUEMAS
Metformina a dosis inicial de 500 mg durante una semana, se
incrementa 500 mg semanal hasta llegar a 1500 mg por día.
VALORACIÓN de insulina sérica.
Combinaciones de Citrato de Clomifeno, 100 mg, del día 3 al día 7 del
ciclo.
Gonadotropina Coriónica, 10,000 UI, o Coriogonadotropina alfa, 250
μg, el día 13 del ciclo;esto es,
Si el folículo o los folículos (por lo menos 3) miden entre 16-20 mm,
promedio de 18 mm; mediante foliculografía seriada los días 3, 8 y 13
del ciclo menstrual.
Progesterona 400 mg diarios, perlas, vía oral, durante dos semanas a
partir del día 15 del ciclo.

Procedencia de los Estudios
Meta-análisis

Meta-análisis
Conclusiones
1 ° La ausencia de datos en la literatura determina que no hay evidencia
para recomendar el tratamiento con metformina en pacientes con SOP
para reducir el riesgo de desarrollar DM, Síndrome Metabólico y
Enfermedad cardiovascular puesto que se desconoce su perfil de eficacia
sobre dichos procesos.
2.º El efecto de metformina sobre el IMC y el perfil lipídico es limitado. El
análisis por subgrupos podría sugerir que el grupo de pacientes con SOP
que más se podrían beneficiar del tratamiento con metformina sería el de
aquellas con IMC>25.
3.º Aunque metformina mejoró el hirsutismo, el resultado ha de
interpretarse con cautela debido a la alta heterogeneidad de los estudios.
4.º Metformina se muestra inferior a los anticonceptivos orales para
mejorar el patrón menstrual y la hiperandrogenemia.

Meta-análisis
Conclusiones
5.º No hay evidencia suficiente para señalar que metformina combinado
con ACO sea superior al tratamiento con ACO.
6.º La literatura analizada muestra de manera patente los importantes
efectos adversos de índole gastrointestinal secundarios a metformina.
Por tanto, debe insistirse en que la dosis de tratamiento debe iniciarse
gradualmente e individualizarse en función de la tolerabilidad de las
pacientes.
7.º Es ineludible realizar estudios de adecuada calidad metodológica, con
tamaño muestral elevado y periodo de seguimiento prolongado, que
analicen el efecto de metformina sobre el desarrollo de patologías
metabólicas tales como Diabetes Mellitus o Síndrome Metabólico así
como los factores de riesgo cardiovascular en esta población.
8.º Es asimismo necesaria la realización de similares estudios que
comparen la eficacia y seguridad de metformina frente a anticonceptivos
orales.

CONCLUSIONES
Definir prioridades de tratamiento
Equipo médico Seguimiento
Exámenes Auxiliares
Ecografía Laboratorio
Consulta Clínica Integral
Anamnesis Examen Clínico

BIBLIOGRAFIA
1. Fábregues, F. Epidemiología y conceptos generales. En: Checa M.A, Espinós J.J,Matorras R. Síndrome de
Ovario Poliquístico. Panamericana, 2006;13-23.
2. American Society for Reproductive Medicine, Patient’s FactSheet.PolycysticOvarySyndrome, 2005.
3. Warren-Ulanch J, Arslanian S.A. Insulin action and secretion in polycystic ovarysíndrome. Chapter 11. In:
Dunaif A, Chang R.J, Franks S, Legro R.S. Polycystic OvarySyndrome: Current controversies, from the ovary
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Salud, 2002;13-19.
6. Diccionario de Especialidades Farmacéuticas. Edición electrónica 55. Thompson, 2009.
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resistencia a la insulina. En: Parrilla J.J, Delgado J.L, Abad L. Reproducción Humana. 2da edición. Cap. 20
Mc Graw Hill, 2002;pp:171-174.
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10. Legro R and cols. Clomiphene, Metformin or both for infertility in the Polycystic Ovary Syndrome. The New
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11. Glueck C.J, Phillips H, CameronD, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in
women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot
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12. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group,March 2–3, 2007,
Thessaloniki, Greece. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertilityand
Sterility Vol. 89, No. 3, March 2008.

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