Enfoque diagnóstico t tratamiento de los tumores endocrinos del páncreas

1. Javier Humberto Riveros Vega
Fellow II de Gastroenterología
Universidad Nacional de Colombia
Tumores Endocrinos del
Páncreas

2. Introducción
• Son tumores raros
• Presentación clínica depende si son o no funcionales
• Pueden ser esporádicos o heredados
• La Cromogranina A es el mejor marcador dx, de
estadificación y seguimiento
• Terapia inicial se enfoca al síndrome hormonal
• Cirugía es la única modalidad terapéutica
Metz D, Jensen R. Gastroenterology 2008;135:1469–1492

3. Epidemiología
• 0,5% a 1,5% de autopsias
• Funcionales o sintomáticos < 1 en 1000
• 1% – 2% de las neoplasias pancreáticas
• Tumores no funcionales tienen el doble de
frecuencia
• NF > insulinoma > gastrinoma > glucagonoma >
VIPomas / somatostatinomas
Panzuto F. Endocr Relat Cancer 2005;12:1083–1092

4. Epidemiología
• Cuatro desórdenes hereditarios se relacionan
con TEP
• Neoplasia Endocrina Múltiple tipo 1
• Enfermedad de Von Hippel – Lindau: 10% - 17%
• Enfermedad de Recklinghausen: 0 – 10%
• Esclerosis Tuberosa: 1%
Alexakis N. Pancreatology 2004;4:417–435

5. Epidemiología
NEM tipo 1
(80%-100%)
Gastrinomas
50% - 60%
Insulinomas
20%
Glucagonomas
20% – 25%
VIPomas 3% -
5%
Alexakis N. Pancreatology 2004;4:417–435

6. Clasificación
TEP
No funcionantes
(neurotensina, grelina,
enolasa,
cromograninas)
Funcionantes (>70%)
Kloppel G. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:507–517

7. Clasificación
Metz D, Jensen R. Gastroenterology 2008;135:1469–1492

8. Clasificación
OMS
Tumores bien
diferenciados
Carcinoma bien
diferenciado
Carcinoma mal
diferenciado
• Histología
• Tamaño
• Índices de proliferación
Kloppel G. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:507–517

9. Patogénesis Molecular
• NEM tipo 1: Cromosoma 11q13 (menina)
• TEP esporádicos: heterogeneidad del locus en
20% - 29% y mutación 27% - 39%
• Alteraciones de p16/MTS1, DP64/SMAD4
• Amplificación de HER-2
• Pérdida de un gen supresor en el cromosoma 1
Capurso G. Endocr Relat Cancer 2006;13:541–558

10. Biología Tumoral y Pronóstico
Insulinomas
Glucaconomas
VIPomasGastrinomas
Somastotinomas
GRFomas
Hoffmann KM. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:675–697

11. Biología Tumoral y Pronóstico
• Insulinomas son malignos en 5% -
15%
• TEP 50% - 90%
• Metástasis a ganglios regionales
• Cromogranina A: S: 60% - 100%
Hoffmann KM. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:675–697

12. NEM tipo 1
• Autosómica dominante
• Hiperparatiroidismo primario en menor de 40
años
• Tumores de hipófisis (prolactinomas)
• Tumor de páncreas no funcional
• Gastrinoma es el más común funcional seguido
del insulinoma
Norton JA. Curr ProblSurg. 1994;31(2):77–156

13. NEM tipo 1
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

14. Insulinoma
• 0,7 – 4 por millón / año
• Hiperinsulinismo 1927
• Hipoglicemia severa
• Síntomas que mejoran con el aporte de
glucosa
• Hiperinsulinemia
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

15. Insulinoma
• 1,5 veces más frecuentes en mujeres
• Edad media: 50 años
• 90% esporádicos
• 10% asociados a NEM 1
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

16. Insulinoma: Localización
Esporádicos: Solitarios y pequeños
NEM1: Múltiples
NortonJA. Surgery:Basic Science and Clinical Evidence. 2nded.NewYork: Springer;2008:1254

17. Insulinoma
• 90% benignos
• 5%-10% malignos
• Resección de la lesión completa cura el
95%
• Resolución de los síntomas
• NEM 1: recurrencia de la hipoglicemia
Norton JA. Curr Probl Surg. 1994;31(2):77–156

18. Insulinoma: Diagnóstico
Triada de Whipple
Ayuno nocturno
Síntomas
Glicemia Niveles de Insulina
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

19. Insulinoma: Diagnóstico
Prueba standard supervisada en ayunas
• 72 horas en el Hospital
• Examen básico: memoria, cálculo y coordinación
• Catéter heparinizado
• Ingerir bebidas no calóricas
• Muestra de sangre cada 6 horas medición de glucosa e
insulina
• Glicemia < 50 mg/dl se toma muestra cada hora
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

20. Insulinoma: Diagnóstico
Prueba standard supervisada en ayunas
• Síntomas neuroglicopénicos
• Insulina, glucosa, péptido C y proinsulina
• Administra dextrosa
• Si el paciente es asintomático por 72 horas
finaliza
• Glicemia < 40 mg/dl 85% de los casos
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

21. Insulinoma: Diagnóstico
Prueba standard supervisada en ayunas
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545
Incremento de insulina > 5uU/mL
durante la hipoglicemia
Niveles elevados de proinsulina
(euglicemia)
Proinsulina / Insulina > 25%
Aumento de Péptido C > 1,7ng/mL

22. Insulinoma: Hipoglicemia Facticia
• Administración clandestina de insulina exógena o
hipoglicemiantes
• Mujeres que tengan acceso a insulina o medicamentos
• Test en ayunas se hace hospitalizado
• Niveles urinarios de sulfonilureas
• Anticuerpos anti - insulina no son detectables en el
insulinoma
Gorden P. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(10):2884–2887

23. Insulinoma: Hipoglicemia Facticia
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

24. Nesidioblastosis
• Inmadurez de las células de los islotes
• Hipoglicemia hiperinsulínica
• Menores de 18 meses
• Pancreatectomía del 95%
• Análogos de somatostatina
Grant CS Surg Oncol Clin N Am. 1998;7(4):819–844

25. Localización: estudios no invasivos
Localización
del tumor
primario
Evidencia de
Metástasis
• TAC
• RM
Lesiones hasta de
1 cm
TAC multidetector S 68,8%
TAC espectral S 95,7%
RM S 71 – 95%
> 6 cm S 100%
Boukhman MP. Arch Surg. 1999;134(8):818–822

26. Localización: estudios no invasivos
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

27. Localización: estudios invasivos
< 2cm
Ultrasonografía Endoscópica
• Lesión Hipoecogénica
• Bien delimitada
• Rodeada de pancreas
Sensibilidad : 70 – 94%
Cabeza 83 – 100%
Patel K. Curr OpinGastroenterol. 2008; 24(5):638–642

28. Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545
Localización: estudios invasivos

29. Localización: estudios invasivos

30. Localización: estudios invasivos
Arteriografía con Calcio
Actividad funcional del Insulinoma
Utilidad el Calcio para la liberación de insulina
Útil para Insulinomas ocultos
Kato M. Surgery. 1997;122(6):1203–1211

31. Localización: estudios invasivos
Gluconato de Calcio
0,025 mEq/Kg
Vena hepática derecha
Mide Insulina cada 30 – 60 segundos
 2 veces es dx
 S: 88 al 100%
Chavan A. Eur Radiol. 2000;10(10):1582–1586

32. Localización: estudios invasivos
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

33. Localización
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

34. Insulinoma: Manejo Médico
• Carbohidratos de absorción lenta y comidas
frecuentes
• Diazoxide: inh liberación de insulina
• Estimulación de receptores alfa – adrenérgicos
• Glicogenólisis
• Análogos de somatostatina: reducen secreción
de insulina 40 – 60%
Gill GV,. Postgrad Med J. 1997;73 (864):640–641
Yao JC. Ann Surg Oncol. 2007;14(12): 3492–3500

35. Insulinoma: Manejo Quirúrgico
• Única terapia curativa
• Palpación del páncreas
• USE intraoperatoria: relación tumor con
ducto pancreático, biliar y porta
• Pancreatectomía distal + esplenectomía:
vacunar para encapsulados
Mathur A. Surg Clin North Am. 2009;89(5):1105–1121

36. Síndrome de Zollinger - Ellison
• Gastrinoma
• Segundo TEP más común
• Incremento en la producción de ácido y úlceras
Tumor del páncreas
Hipersecreción ácidaÚlcera péptica
intratable
Zollinger RMEE. Ann Surg. 1955;142(4):709–723

37. Síndrome de Zollinger - Ellison
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

38. Síndrome de Zollinger - Ellison
• Incidencia anual de 1 – 3 casos por millón
• 0,1 – 1% de úlceras pépticas
• Úlcera, diarrea o ERGE
• 80% son esporádicos
• 20% NEM 1
Gibril F. Curr Gastroenterol Rep. 2004;6(6):454–463

39. ZES: Tamaño y Localización
• 80% se encuentran en el triángulo del Gastrinoma
• 3 veces más
frecuentes en el
duodeno
• Mayor proporción el
al primera porción
Cisco RM. Adv Surg. 2007;41:165–176

40. ZES: Tamaño y Localización
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

41. ZES: Tamaño y Localización
Norton JA. Ann Surg. 2003;237(5): 652

42. ZES: Metástasis
• Lento crecimiento
• 60 – 90% son malignos
• Metástasis: nodos linfáticos, hígado o a distancia
• Los pancreáticos son más agresivos: 50% metástasis a
hígado
• Sin metástasis la sobrevida a 20 años es del 95%
• Metástasis hepáticas sobrevida a 10 años del 15%
NortonJA. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2005;19(4):577–583

43. ZES: Metástasis
Norton JA. Ann Surg. 2004;240(5):766

44. ZES: Ganglios linfáticos
• Compromiso ganglionar en 50 – 80%
• Duodenales tienen incidencia 70%
• Pancreáticos 40%
• Estudio SEER: no afecta la sobrevida
• Riesgo de desarrollar metástasis hepáticas
Roland CL. J SurgOncol. 2011

45. ZES: Ganglios linfáticos
Krampitz GW. ArchSurg. 2012;147(9):825

46. ZES: Diagnóstico
• Concentración sérica en ayuno de gastrina
• Hipergastrinemia > 100 pg/mL
• Concentración de gastrina normal descarta el dx
• Retirar IBP por lo menos una semana antes
• Hipersecreción ácida: BAO > 15 meq/h / ph < 2
• Test de secretina
Norton JA. Surgery. 1987;102(6):958–966

47. Localización
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

48. Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545
Localización

49. Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545
Localización

50. Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545
Localización

51. ZES: Manejo médico
• IBP: inh de la secreción ácida
• Medir BAO durante el tratamiento
• Pantoprazol 80 mg bid
Maton PN. Gastroenterology. 1989;97(4):827–836

52. ZES: Manejo Quirúrgico
• NEM 1 son múltiples, duodenales y con
compromiso ganglionar
• Indicado en tumores identificables > 2 cm
• Espóradico: todos deben ser sometidos a
cirugía
• Enfermedad avanzada: considerar resección
Norton JA. Arch Surg. 2011;146(6):724–732

53. ZES: Algoritmo
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

54. ZES: Algoritmo
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

55. ZES: Algoritmo
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

56. TEP No Funcionanates
• 1 – 2 casos por millón año
• Neurotensina, polipéptido pancreático,
cromogranina A
• Insulina, gastrina o somatostatina
• Cromogranina A eleva en el 60 – 100%
• Efecto de masa
Jensen RT. Ann Oncol.1999 (10):170–176

57. TEP raros
• 0,2 personas por millon por año
• Glucaconomas: dermatitis severa, queilitis, glositis, DM tipo 2,
enf tromboembólica
• Glucagon > 500 pg/mL pero >1000 es patognomónico
• VIPoma: diarrea acuosa, hipokalemia, hipercalcemia y
aclorhidria
• VIP > 200 pg/mL
• Somatostatinomas: esteatorrea, colelitiasis, DM tipo 2,
achorhidria
• Somatostatina > 1000 pg/mL
Batcher E. Endocr Res. 2011;36(1):35–43

58. Glucagonomas
• <1 % de los TEP
• Eritema necrolitico migratorio, Perdida de peso, hiperglicemia,
Anemia
• Tamaño entre 5 y 10 cm
• 50 – 80% metástasis
• Pancreas > 97%
• Glucagon > 1000 pg/mL
• Octeotride
Öberg K. Semin Oncol, 2010 (37):594-618

59. Glucaconoma
Krampitz G, Norton J. Current Problems in Surgery. 2013(50): 509–545

60. Glucaconoma
Öberg K. Semin Oncol, 2010 (37):594-618

61. Síndrome de Morrison Verner
• Diarrea, hipokalemia y aclorhidria: sd de WDHA
• 80 – 90% pancreáticos
• Ganglioneuromas, intestinales bronquiales
• 30 – 80% con metastasis
• Pacientes 40 – 50 años
• VIP >70
• Tto: loperamida, clonidina
• Manejo quirúrgico
Öberg K. Semin Oncol, 2010 (37):594-618

62. Somatostatinoma
• Inmunoreactividad para somatostatina
• 46 – 75% pancreáticos
• Tamaño de 5 cm en páncreas y 2 – 4 cm en el
duodeno
• Edad 50 años
• Diarrea y esteatorrea 95%
• Hipoclorhidria 70%
Öberg K. Semin Oncol, 2010 (37):594-618

63. VIPoma
Öberg K. Semin Oncol, 2010 (37):594-618

64. Quimioterapia
• Terapia con análogos de la somatostatina
• Inhibidores de la tirosina quinasa
• Terapia antiangiogénica
• Quimioembolización transarterial
• Capecitabine y temozolamida primera línea para TEP
• Everolimus y sunitinib
Jensen RT. N EnglJ Med. 2011;364(6):564–565

65. Metz D, Jensen R. Gastroenterology 2008;135:1469–1492

66. Öberg K. Semin Oncol, 2010 (37):594-618

67. Gracias