2. • La disfunción diafragmática es muy prevalente en la población de pacientes de la UCI y
se a postulado para ser una causa importante de la falta de éxito al destete en
pacientes de ventilación mecánica.
• Asociado al aumento sustancial de la mortalidad en pacientes de la UCI.
• Se asocia con discapacidad a largo plazo en aquellas personas que logran sobrevivir a
una enfermedad crítica.
3. LA VM PERJUDICA LA FUNCIÓN
DIAFRAGMÁTICA?
• La disfunción diafragmática inducida por el ventilador (DDIV) se refiere a una pérdida de
capacidad de generación de fuerza diafragmática específicamente relacionada con el uso de
ventilación mecánica.
• En modelos animales, múltiples estudios han demostrado que la ventilación mecánica conduce a
una serie bastante estereotipada de eventos en el diafragma.
• Esto incluye signos tempranos de estrés oxidativo y disminución de la capacidad de generación
de fuerza, que es seguida por el desarrollo de la atrofia del diafragma que conduce a una
debilidad muscular aún mayor.
4. El inicio de la pérdida de fuerza después de iniciar la ventilación mecánica
es rápido (6-12 h en roedores) con una recuperación similarmente rápida
después de la reanudación de la respiración espontánea.
La magnitud de las alteraciones inducidas por la ventilación mecánica en el
diafragma generalmente se correlaciona bien con la duración de la VM,
mientras que los músculos no respiratorios permanecen prácticamente
inalterados en los primeros 24-48 h de ventilación mecánica
En algunos estudios en humanos, la duración de la ventilación mecánica se
ha correlacionado significativamente con la gravedad de la pérdida de la
fuerza diafragmática con el tiempo.
5. La ecografía también mostró una pérdida progresiva del espesor del diafragma
(promedio del 6% por día) durante la ventilación mecánica.
Se detallo un deterioro significativo de la función contráctil de la fibra
diafragmática.
Además se hallo alteración en la sensibilidad al calcio que se invirtió
parcialmente con un activador de la proteico (troponina).
Se sugiere que la estimulación magnética de los nervios frénicos probablemente
proporcione un buen índice de lo que está ocurriendo a nivel del diafragma.
6. • Algunos grupos han estudiado biopsias de diafragma de pacientes donantes de órganos
con muerte cerebral, después de administrar ventilación mecánica controlada durante
períodos variables antes del retiro de órganos.
• Estos estudios han sido notablemente concordante con modelos animales de DDIV en
la lesión ultraestructural y atrofia de las fibras diafragmáticas, que se correlacionan
significativamente con la duración de ventilación mecánica.
• Se detalla el aumento del estrés oxidativo, la activación de las vías proteolíticas
principales y la disfunción mitocondrial
7. • Un estudio no encontró cambios en la fuerza generada por las fibras de
diafragma permeabilizadas de los pacientes donados de órganos con muerte
cerebral después de un período medio de ventilación mecánica de 26 h.
• Sin embargo, otro estudio reciente con un período medio más largo (49 h) de
ventilación mecánica informó la disminución de la producción de fuerza activa y
pasiva por miofibrillas de diafragma aisladas.
8. MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS
• Diversas manifestaciones de DDIV han estado estrechamente vinculadas al estrés oxidativo en el
diafragma, y cuando se administran antioxidantes a animales en el inicio de ventilación
mecánica, el desarrollo de DDIV se evita en gran medida.
• Factores de transcripción FOXO (forkhead caja O), transductor de señal y el activador de la
transcripción (STAT) son reguladores y actúan como mediadores importantes de DDIV
• Dos estudios recientes informaron que el bloqueo farmacológico de la fosforilación de STAT3
en el diafragma vía infusión intravenosa continua de inhibidores de Janus kinasa (JAK) durante
18 h de ventilación mecánica en ratas previno signos de disfunción mitocondrial, estrés
oxidativo, pérdida de fuerza y proteólisis
Whidden MA, Smuder AJ, Wu M, et al. Oxidative stress is required for mechanical ventilation-induced protease activation in the diaphragm. J Appl Physiol 2010; 108:1376–1382.
Agten A, Maes K, Smuder A, et al. N-Acetylcysteine protects the rat diaphragm from the decreased contractility associated with controlled mechanical ventilation. Crit Care Med 2011; 39:777–782.
Tang H, Smith IJ, Hussain SN, et al. The JAK-STAT pathway is criticalin ventilator-induced diaphragm dysfunction. Mol Med 2015; 20:579– 589.
9. Un hallazgo particularmente intrigante es que el STAT3 fosforilado parece trasladarse a la
mitocondria durante la ventilación mecánica, lo que indica un posible efecto directo en la promoción
de la disfunción mitocondrial.
Otras moléculas de señalización, tales como el factor nuclear kappa de cadenas ligeras de células
B (NF-kB) y diferentes vías de proteolisis (por ejemplo, calpainas, caspasas y ubiquitina-
proteasoma) contribuyen a DDIV de grados variables, activadas por estrés oxidativo.
Estrés oxidativo en el diafragma: Exceso de la producción de especies de oxígeno reactivo
mitocondrial (ROS).
10. ¿QUÉ MECANISMOS ESPECÍFICOS PROVOCADOS POR LA VENTILACIÓN
MECÁNICA SON RESPONSABLES DEL RÁPIDO DESARROLLO DEL ESTRÉS
OXIDATIVO DERIVADO DE LAS MITOCONDRIAS?
• Powers y cols enfatizaron varios mecanismos como los efectos tóxicos potenciales de
los ácidos grasos en las mitocondrias y la interrupción del equilibrio fisión / fusión
mitocondrial normal.
• Picard y cols informaron daños en el ADN mitocondrial y aumento de la acumulación de
lípidos intramiocelulares en los diafragmas de los pacientes con muerte cerebral
sometidos a ventilación mecánica
• Demostraron que la inducción de hiperlipidemia durante la ventilación mecánica en
ratones empeoró el estrés oxidativo en el diafragma.
11. • Otro estudio reciente demostró un rápido inicio de la fragmentación de la fisión
mitocondrial dentro de 6 h de iniciar la ventilación mecánica en ratones
• La fragmentación mitocondrial involucró preferentemente las mitocondrias
intermiofibrilares más abundantes que están más estrechamente vinculadas a la
función contráctil, lo que sugiere una posible explicación para la pérdida muy rápida de
la fuerza diafragmática observada con DDIV .
• Un estudio en ratas informó reducción del flujo sanguíneo asociado con la
disminución de la pO2 microvascular en el diafragma después de 6 h de ventilación
mecánica, que podría servir como un estímulo adicional para la fisión mitocondrial.
• La autofagia es un proceso proteolítico mediado por lisosomas que juega un papel
crítico en la eliminación de los constituyentes celulares disfuncionales
12. • Se ha demostrado recientemente que la estimulación farmacológica de la autofagia
está asociada con la prevención de la debilidad diafragmática durante la fase temprana
de la DDIV .
• Por lo tanto, la autofagia parece ser una respuesta adaptativa beneficiosa que
inicialmente ayuda a mitigar la pérdida de fuerza en el diafragma durante la ventilación
mecánica, posiblemente a través de la eliminación de las mitocondrias dañadas
responsables de la generación excesiva de ROS.
13. FACTORES DE INTERACCION
• La evidencia reciente sugiere que los efectos adversos de la sepsis y la ventilación
mecánica sobre la función diafragmática pueden potenciarse mutuamente.
• Estudios de Jung observaron una mayor atrofia del diafragma en el grupo séptico, y de
Maes que detallo en ratones deficientes del receptor Toll-like obtenían un menor grado
de inducción de IL-6 en el diafragma durante la ventilación mecánica, incluso en
ausencia de sepsis,.
14. • Los fármacos también son probables candidatos para la interacción con DDIV , siendo
los agentes más frecuentemente estudiados los bloqueadores neuromusculares y los
corticosteroides.
• La hipercapnia, por otra parte, es más claramente protectora contra DDIV. En este
sentido, los animales ventilados con mayor espacio muerto para lograr una acidosis
hipercápnica moderada (pCO2 55-70 mmHg) mostraron una preservación de la fuerza
diafragmática después de 72 h de ventilación mecánica.
• Los mecanismos celulares subyacentes a las mejoras asociadas con la hipercapnia aún
no se han elucidado, pero probablemente implican efectos anti-inflamatorios y / o
antioxidantes
15. Estos hallazgos
apuntan a nuevos
enfoques terapéuticos
como el uso de
antioxidantes dirigidos
a las mitocondrias ,
inhibidores de JAK-
STAT, diferentes
moduladores de las
vías de proteolisis
incluyendo la autofagia.
16. El desarrollo de DDIV está estrechamente relacionado con la medida en que el esfuerzo
diafragmático es abolido por la ventilación mecánica.
Por otra parte, el uso de la presión negativa de ventilación o PEEP no parece mitigar o
acelerar el desarrollo de VIDD.
Investigaciones recientes han comenzado a explorar la estimulación del nervio frénico
como un medio para aumentar la actividad diafragmática durante la ventilación mecánica.
Martin y cols realizó una estimulación unilateral del nervio frénico en pacientes sometidos
a ventilación mecánica durante la cirugía cardiotorácica y reportó un aumento de las
tasas de respiración mitocondrial en el hemidiafragma estimulado.
17. Otro enfoque prometedor puede ser aumentar la capacidad intrínseca del
diafragma para resistir DDIV antes de iniciar la ventilación mecánica.
El ejercicio de resistencia del cuerpo entero (1 h por día durante 10 días)
ofreció una protección significativa contra DDIV en ratas, posiblemente
debido a una regulación positiva de enzimas antioxidantes y proteínas de
choque térmico en el diafragma.