Este documento describe la fisiopatología de la hipertensión arterial pulmonar. Se presentan los principales mecanismos como la vasoconstricción excesiva, la proliferación celular en la íntima y media de las arterias pulmonares, la fibrosis y la trombosis. Estos cambios conducen a remodelado vascular y aumento de la resistencia pulmonar total. Diversos factores como endotelinas, óxido nítrico, citocinas proinflamatorias y factores de crecimiento están involucrados y contribuyen al desbalance entre vas

1. FISIOPATOLOGIA DE LA
HIPERTENSION ARTERIAL
PULMONAR
Dr. Miguel Ayala León
Residente 2do año cardiología
Instituto Nacional de Cardiología "Ignacio
Chávez"

2. VASCULOPATIA PROLIFERATIVA
• VASOCONSTRICCION
• PROLIFERACION CELULAR
• FIBROSIS
• TROMBOSIS

3. HALLAZGOS
ANATOMOPATOLOGICOS
• Hiperplasia intimal y
fibrosis
• Hipertrofia media
• Trombosis en situ de
arterias pulmonares
pequeñas y
arteriolas ( lesiones
plexiformes
• ESTO ES IGUAL EN
TODOS
PACIENTES
GRUPO 1!!!!

4. • Pacientes con HAP tiene predisposición
genética para enfermedad vascular
pulmonar y un factor modificado es el que
activa el proceso de la enfermedad
•Incremento de endotelinas (vasoconstrictor y
mitogénico)
•Disminuye niveles de Oxido nítrico
•Disminuye niveles de prostaciclina

6. MECANISMOS DE LA
ENFERMEDAD
• Vasoconstricción pulmonar excesiva
• Remodelado vascular afecta (intima
media y adventicia)  disminuye área
vaso
• Disminución de compliance de la arteria
pulmonar

7. CAMBIOS INTIMA
• Injuria endotelial
• Proliferación celcular
• Invasión de la intima por
células tipo
miofibroblasto
• Deposito en la matrix
extracelular
• Obstrucción del lumen
por lesiones plexiformes
• Proliferación de celular
musculares lisas
- CAMBIO ESTADO
INACTIVO A
PROLIFERRATIVO.
-REMODELADO
ASOCIA EVENTOS
INFLAMATORIOS CRONICOS

8. DESBALANCE MEDIADORES
VASODILATADORES
• Disminución PGI2
• Disminución ON, generado por ON sintetasa
• Disminución GMP (segundo mensajero ON)
• Incremento nivelede de Dimetilarginina (inhibidor
endógeno de la ON sintetasa
• Incremento de endotelina 1 y tromboxano
• Incremento de 5 HT (vasoconstrictor) algunas drogas
como flefluranina y aninorex usan este mecanismo
• Anormalidades canales de K y calcio en relación a tono
vascular pulmonar
• Receptores de calcio 3 y 6 se sobreregulan en las CML
en HAP
• Vasoconstricción hipoxica se media con Recep.Ca++ 6

9. PROLIFERACION CELULAR Y
REMODELADO VASCULAR
• La estimulación endotelial de proliferación de
CML a través de receptores de endotelina A y B
• Receptor 5 HT causa proliferación de CML
• Influjo sostenido de calcio del espacio
extracelular o de sitios de reserva da efectos
mitogénicos en CML
• Remodelado se ve art.pulm. Largas y pequeñas

10. FACTORES DE
CRECIMIENTO
• Se unen y activan
receptores de
tirosincinasa de superficie
• Factores de crecimiento
son potente mitogénos y
quimiotácticos de células
vasculares
• Activación de receptores
Tirosincinasa dan
proliferación celular,
migración, RESISTENCIA
a la apoptosis

11. FACTORES DE CRECIMIENTO
ENDOTELIAL VASCULAR (FCEV)-
FCVE 2
• Estos se expresan en las lesiones
plexiformes
• Juegan papel en FSP de HAP aun su rol
no es claro para valorar terapéutica

12. FACTOR DE CRECIMIENTO
BASICO FIBROBLASTICO (FCBF)
• Se han visto incrementados en
concentración en orina en pacientes con
HAP
• Incrementa en respuesta a hipoxia y a
hipertensión pulmonar en ratas
• Infusión IV de RNA interfiriente pequeño
de FCBF revierte HAP inducida en ratas
• Posible agente terapéutico objetivo

13. FACTOR DE CRECIMIENTO
DERIVADO
PLAQUETARIO(FCDP)
• Es mitogénico y quimiotactivo
• Incrementada la expresión de sus
receptores en pacientes con HAP severa
• Señalización esta sobreregulada en
pacientes con HAPi
• La infraregulación en ratas mejoro
sobrevida en HAP inducida

14. FACTOR DE CRECIMIENTO
HEPATICO
• Disminuye expresión en hipoxia
• Tiene efecto protector al remodelado de
vasculatura pulmonar
• Necesita más estudios clínicos y
preclínicos

15. PROTEASAS Y ELASTASAS
• MMP (metaloproteasas de la matrix extracelular)
rol modulador de la estructura de proteínas
extracelulares
• MMP encargados de liberar factores de
crecimiento relacionado a la matrix
• Sobreregulación de MMP y de la actividad
endógena de la elastasa vascular genera
remodelado vascular pulmonar y precipita HAP
• Al inhibir la MMP en ratas con HAP da mejoría.

16. RECEPTOR TIPO 2 PROTEINA
MORFOGENICA DEL HUESO
• Mutaciones del gen se ve en pacientes
con HAP hereditaria y algunas idiopáticas
• Mas de 140 mutaciones
• Produce apoptosis el receptor en algunos
tipo de células u una vía anormal permite
exceso de proliferación y crecimiento de
células endoteliales

17. • Mutaciones del gen TGF tipo I de
superfice del ALK1 dan HAP severa en
familias con telengectasia hemorrágica
• Variantes del alelo del gen 5HT
incrementan la actividad en paciente con
HAPi severa
• Mutación gen de Endoglina: proteína
relacionada a vasculopatia 1
• Mutaciones CAV1.CMAD9,KCNK3

18. NOTCH (proteína transmembrana)

19. NOTCH
• Señalización del notch esta involucrada en varios
aspectos de desarrollo vascular incluyendo
vasculogenesis, angiogenesis y diferenciación vascular
de las celular musculares lisas
• NOTCH 3 expresa en adultos regula la identidad y
maduración de CML
• Interactúa en la expresión de los genes de proteínas
contráctiles
• Promueve la proliferación de CML
• Hipoxia inducida el factor 1 alfa activa a los genes de
respuesta NOTCH
• NOTCH 3 se expresa en biopsias de pacientes con HAP
no familiar
• TTO con inhibidor de gama secreatas de receptores de
NOTCH atenúa la HAP en modelos de ratas

20. PPARS (RECEPTOR ACTIVADO
PROLIFERADOR DE
PEROXISOMA)
• Son ligandos activadores de factores de transcripción en
procesos fisiológicos desde lipogenesis a inflamación
• PPAR se expresa abundantemente en endotelio
vascular pulmonar pero no en lesiones angiogenicas
plexiformes en pacientes con HAP
• Disminución de PPAR en paredes vasculares produce
HAP entonces la estimulación de PPAR alivia HAP
• Activación de PPAR gama reduce niveles de endotelina
1 y dimetilargina (inhibidor endógeno de ON sintetasa)
• Agonistas de PPAR en ratas revirtió HAP
• Problemas efectos cardiovasculares

21. INFLAMACION COMO
GATILLADOR

22. INFLAMACION COMO
GATILLADOR
• Microorganismos afectan la circulación
pulmonar directamente obliterqando las
venas pulmonares o indirectamente por
inflamación
• HVH 8 vasculotropico asociado a
desordenes angioproliferativos, trofismo
por células endoteliales y linfocitos B y
regula angiogénesis, genera lesiones
plexiformes

23. • Esquistosomiasis (20% de enfermos
desarrolla HAP)
• Esquistosomiasis induce respuesta
inflamatoria e inmune
• Huevos Es. Activa células T y expresan
TGF B: esquistosoma mansoni Inhibina
activina (SMInAct)

24. CITOCINAS
• Incrementan niveles circulantes de FNT,
IL 1B, IL 6, factor quimiotáctico proteína 1
• Linfocitos B y T, macrófagos se ven en las
lesiones plexiformes HAP

25. QUIMIOTACTICOS
• Rol de reclutamiento de leucocitos
• Inician adherencia endotelias y
extravasación
• Hay sobreexpresión FKN que esta
incrementada en CD4 y CD8 linfocitos T
en pacientes con HAP en células
inflamatorias que rodean a células
plexiformes

26. TROMBOSIS
• Usando trombografía se demostró que
pacientes con HAPi tienen fenotipo de hiper
coagulabilidad
• Factor Tisular esta sobreregulado en la
vasculatura pulmonar en HAP
• Incrementan niveles de plasma de Fibropeptido
A
• Incrementan niveles de inhibidor plasminogeno
1
• Incrementa la actividad del FVW en HAPi

27. ROLE DE LA MITOCONDRIA
(Hipótesis de Warbug)
• Cambio en el metabolismo
de la glucosa de
fosforilacion oxidativa a
glicolisis
• Glicolisis menos efectiva en
generar ATP
• FFDG se usa para rastrear
este mecanismo
• Ventrículo Derecho en
pacientes con HAPi
muestran este cambio

28. HIPERTROFICA VENTRICULAR
DERECHA
• VD hipertrofia cuando trabaja con incremento de
resistencia en circulación pulmonar es un mecanismo
compensador
• VD acumula masa muscular (inc. síntesis de proteínas e
inc. Tamaño de miocito) y el inc grosor pared ventricular
• GC se mantiene pero por la persistencia de resistencias
elevadas da disfucnion contráctil esto progresa a
dilatación y a falla
• Inc. Stress parietal impide percusión miocárdica
• Alteraciones flujo sistólico de la Ar.Cor.Derecha da
isquemia del VD
• Estiramiento mecánico traduce en las vías de
señalización intracelular de las integrinas
• Cambios metabolismo glucosa en VD da inc captación
FFDG

29. BIBLIOGRAFIA
• 1.-Mechanisms of disease: pulmonary
arterial hypertension Ralph T. Schermul,
Nat. Rev. Cardiol. 8, 443–455 (2011)
• 2.- Guía de práctica clínica para el
diagnóstico y tratamiento de la
hipertensión pulmonar. ,Nazzareno Gali,
Rev Esp Cardiol. 2009;62(12):1464.e1-
e58 - Vol. 62 Núm.12, version corregida
2011
• 3.- www.uptodate.com