Enfermedades de la hipófisis

ENFERMEDADES DE LAHIPOFISIS.
ACROMEGALIAY PROLACTINOMAS

“Tres Anillos para los Reyes Elfos … Siete para los Señores Enanos ….
Nueve para los Hombres …. Un Anillo para gobernarlos a todos. …."
El Señor de los Anillos, JRR Tolkien

Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Edición

Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11th Ed.

CARACTERÍSTICAS DE LAS PRINCIPALES HORMONAS DE LA
HIPOFISIS ANTERIOR
Hormona. Aminoácidos Peso
molecular
(KD)
Semivida
sérica
(min)
Tipo
celular
Glándula
diana
H. del
crecimiento.(GH)
191 22 20 Somatotropo Múltiples
Prolactina.(PRL) 198 23 20 Lactotropo. Mama
H. Corticotropa.
(ACTH)
39 4,5 8 Corticotropo. Suprarrenal
H. tirotropa. (TSH) alfa: 92
Beta:118
14
17
50 Tirotropo. Tiroides
H. luteinizante. (LH) Alfa:92
Beta:121
14
18
50 Gonadotropo Gónadas
H. foliculoestimulante.
(FSH)
Alfa:92
Beta:111
14
18
220 Gonadotropo Gónadas
Cecil. Tratado de Medicina Interna, 23° edición. 2009, vol I

FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIÓN DE HORMONAS
HIPOFISIARIAS
Hormona. Factores de
liberación
Factores de
inhibición
GH Hormona liberadora de
GH (GHRH)
Somatostatina
Factor de crecimiento I
tipo insulina (IGF-I)
PRL Hormona liberadora de
tirotropina(TRH),
polipéptido intestinal
vasoactivo(VIP),
esteroides gonadales E2
Dopamina
ACTH Hormona liberadora de
ACTH, vasopresina.
Cortisol
TSH Hormona liberadora de
tirotropina (TRH)
T3-T4, somatostatina,
dopamina
LH Hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH)
E2, testosterona.
FSH GnRH, activina. Inhibina, E2,
testosterona

RITMOS ENDOCRINOS
• Virtualmente todas las funciones de la vida animal, son sujetos a cambios
cíclicos o periódicos , muchos de los cuales son influenciados por el SN.
• La mayoría de cambios periódicos se dan libres, ellos son intrínsecos para
el organismo, independientes del ambiente y se manejan por un reloj
biológico.
Kronenberg. Williams Texbook of Endocrinology. 11th Ed.

HIPOPITUITARISMO.
• Indica disminución de la producción de una o más hormonas hipofisarias.
• Aunque el DX de panhipopituitarismo suele ser sencillo, la detección de
deficiencias hormonales parciales o selectivas es más difícil.
Endocrinol Metab Clin N Am37 (2008) 235–261

• Las deficiencias de hormonas hipofisarias pueden deberse a pérdida de la
estimulación hipotalámica (deficiencia hormonal terciaria) o a una pérdida
directa de la función hipofisaria (deficiencia hormonal secundaria).
• Cuando el hipopituitarismo de diabetes insípida o hiperprolactinemia,
deben considerarse las causas hipotalámicas de fallo de la función
hipofisaria.

CAUSAS DE HIPOPITUITARISMO
Defectos genéticos
•Defecto del receptor de ACTH,
LH, FSH, TSH
Defectos embriopáticos
congénitos.
•Anencefalia.
•Defectos de la hendidura de la
línea media.
•Aplasia hipofisaria.
•Síndrome de Kallmann.
Defectos adquiridos.
•Tumores.
•Radiación.
•Traumatismos.
•Síndrome de la silla turca vacía.
•Trastornos vasculares.
•Enfermedades infiltrantes-
inflamatorias.
•Trastornos metabólicos

DIAGNÓSTICO.
PRUEBAS DE INSUFICIENCIA HIPOFISARIA
Hormona. Prueba. Interpretación.
GH Prueba de tolerancia a la insulina: se
administra IR (0.05-o.15 U/Kg) IV y se
obtiene una muestra de sangre a los -
30,0,30,45,60 u 90 minutos para medir
la glucosa y la GH.
Prueba de la L-arginina: se administran
0.5 g/Kg (max 30g) IV durante 30 min y
se mide la GH a los 0,30,60 y 120 min.
Prueba de la arginina-GHRH: se
administra 1 ug/Kg de GHRH IV en bolus
y despues una infusión durante 30 min
de l-arginina(30g)
Si se produce
hipoglicemia(gluc<40
mg/dl), la GH debería
aumentarse a >5 ug/L
Respuesta normal:
GH>5ug/L.
Respuesta normal:
GH>4.1ug/L.

ACTH 1. Prueba de tolerancia a la insulina: se administra IR(0.05-0.15
U/Kg) i.v. y se obtiene una muestra de sangre a los -
30,0,45,60 y 90 min para medir la glucosa y el cortisol.
2. Prueba de la CRH: se administra 1 ug/Kg de CRH ovina i.v. a las
8 a.m. y se toman muestras de sangre a los 0,15,30,60,90,y
120 min para medir ACTH y el cortisol.
3. Prueba de la metirapona: se administra metirapona(30
mg/Kg, max. 2 gr) a medianoche y se mide el 11-
desoxicortisol y cortisol plasmáticos a las 8 a.m., también
pueden medirse la ACTH, también existe una prueba para 3
dias. El cortisol basal debe ser >5.6 ug/dl antes de la prueba.
4. Prueba de estimulación de ACTH: se administran 0.25 mg de
ACTH(cosintropina) i.m. o i.v.; se mide el cortisol a los 0,30,60
min.
1. Si se produce hipoglicemia, el
cortisol debería aumentar>7 ug/dl
o 20 ug/dl.
2. Normalmente la ACTH basal suele
aumentar de dos a cuatro veces y
alcanza un pico(20-100pg/ml); las
respuestas a la ACTH pueden estar
retrasadas en caso de fallo
hipotalámico; los niveles de cortisol
suelen alcanzar 20-25 ug/dl.
3. Respuesta normal: 11-
desoxicortisol>7.5 ug/dl o ACTH>75
pg/ml; el cortisol plasmático debe
caer a <4 ug/dl para garantizar una
respuesta adecuada.
4. Respuesta normal:cortisol>18
ug/dl; en caso de sospecha de
deficiencia hipotalámicas-
hipofisaria, la prueba con dosis
bajas(1ug) es más sensible.

TSH Pruebas de la función tiroidea basal: T4 libre, T3
libre, TSH
Niveles bajos de hormonas
libres en caso de niveles
de TSH que no han
aumentado de forma
adecuada

LH/FSH 1. Niveles basales de LH, FSH, testosterona,
estrógeno.
2. Prueba de la GnRH: se administra
GnRH(100ug) i.v. y se mide la FSH/LH sérica a
los 0,30 y 60 min..
3. Prueba del clomifeno: se administra de forma
oral citrato de clomifeno(100mg) durante 5
días, se mide la LH/FSH séricas los días
0,5,7,10 y 13
1. La LH/FSH basales deben
estar altas en mujeres
posmenopáusicas, los
niveles bajos de
testosterona junto con
niveles bajos o normales
de LH-FSH concuerdan con
deficiencia de
gonadotropinas.
2. Normalmente la LH suele
aumentar hasta 100 UI/L y
la FSH hasta 2UI/L, las
respuestas normales son
variables y pueden ser
necesarios repetir la
estimulación, debe
producirse un aumento del
50%, normalmente el día 5

Múltiples
hormonas
1. Prueba de la hipófisis anterior: se administra
GHRH(1 ug/Kg), CRH (1 ug/Kg), GnRH(100 ug),
de manera consecutiva i.v., se toman muestras
de sangre a los 0,15,30,60, y 120 min. Para
medir la GH, ACTH, LH, FSH
1. Las respuestas combinadas
o individuales de las
hormonas de liberación
deben ser evaluadas en el
contexto de los valores
basales de hormonas y
pueden no ser
diagnósticas

TRATAMIENTO
GH: niños 0.025 mg/Kg de GH s.c. diariamente; los adultos 0.13-1.2 mg s.c diariamente
Prolactina: ninguna.
H. corticotropa-cortisol: prednisona(2.5 mg v.o. cada mañana, 2.5 mg cada tarde),
hidrocortisona (10-20 mg v.o. cada mañana, 5-10 mg cada tarde) las dosis de ajustan
según la clínica del paciente, dosis de choque: 50-75 mg de hidrocortisona i.v. cada 8
horas
H. tirotropa-tiroides: L-tiroxina 0.075-0.15 mg cada dia.

Gonadotropinas-gónadas: puede usarse GnRH pulsátil para los sujetos con déficit
de GnRH –FSH-LH, para inducir la ovulación en mujeres, la hormona CG sola o la
FSH y LH pueden usarse solas para inducir la espermatogénesis en hombres.
En los hombres enantato de testosterona(100-300mg) i.m cada 1-3 sem. O
ciclopentilpropionato de testosterona(100-300mg) i.m., cada 1-3 sem., pueden
usarse parche trasdérmicos de testosterona(5mg/d), gel de testosterona(1%)1-2
paquete (5-10g/día)
En mujeres estrógenos conjugados(o.625-1,25 mg) o mestranol (35mg) v.o. los días
1-25 de cada mes junto con acetato de medroxiprogesterona(5-10MG) v.o. los días
15.25 de cada mes, también pueden usarse píldoras anticonceptivas a dosis bajas

EXCESO DE HORMONA DEL CRECIMIENTO
ACROMEGALIA.
• La acromegalia es una enfermedad de crecimiento somático exagerado y
distorsionado derivado de la hipersecreción de hormona del crecimiento y
el factor de crecimiento parecido a la insulina.
• La condición fue descrita hace más de 120
años y posteriormente se le atribuye a la secreción hipofisaria y
adenomas.
• La acromegalia es una enfermedad poco frecuente con una prevalencia
inferior o igual a 70 casos por millón y la incidencia anual de 3-4 casos por
millón.
N Engl J Med 2006;355:2558-73.

• ACROMEGALIA=========ADULTOS.
• GIGANTISMO==========NIÑOS.

N Engl J Med 2006;355:2558-73.

PATOGÉNESIS
• La hipersecreción de hormona del crecimiento o de hormona liberadora
de GH pueden llevar a acromegalia.
• Los adenomas hipofisarios secretores de GH son responsables de 98% de
acromegalia y casi exclusivamente son benignos.
• Los tumores generalmente están compuestos de células con citoplasma
poco o densamente granulado con secreción de GH sola o una mezcla de
células secretoras de GH o PRL). Menos frecuentes involucran todas las
hormonas.
• El carcinoma pituitario metastásico secretor de GH es extremadamente
rara.
Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008) 101–122

ETIOLOGIA
Harrison. Principios de Medicina Interna. 17ª Edición

Característica clínica Años o frecuencia
Edad en el diagnóstico 42 años
Retraso en el diagnóstico 8,7 años
Sexo(% masculino) 48%
Cambios acrales/faciales 98%
Oligo/amenorrea 72%
Hiperhidrosis. 64%
cefaleas. 55%
Parestesia/tunel carpiano 40%
Impotencia 36%
Hipertensión 28%
Bocio 21%
Defectos del campo visual 19%

DIAGNÓSTICO.
1. IGF-I basal: los niveles elevados de IGF-I son coherentes con
acromegalia si se tiene en cuenta la edad y el estado nutricional.
2. Prueba de inhibición oral de la glucosa: tras una carga de 75 gr de
glucosa , se mide la GH a los -30,0,30,60 ,90 y 120 min.: la GH debe
inhibirse<1 ug/L normalmente con los inmunoensayos
policlomares;<0.4 ug/L en los ensayos monoclonales de 2 pasos, la
GH puede aumentar paradójicamente en la acromegalia
J Clin Endocrinol Metab, May 2009,94(5):1509–1517

AACE Acromegaly Guidelines, Endocr Pract. 2004;10(No. 3)

HIPERPROLACTINEMIA-PROLACTINOMAS
• La PRL y la GH parecen derivar de un gen ancestral común, lo que se
observa por las similitudes de sus estructuras y de algunas de sus
propiedades funcionales.
• Los estrógenos estimulan la proliferación lactotropa, por lo que la cantidad
de células lactotropas es mayor en las mujeres que en los hombres y
durante el embarazo (70% de células hipofisarias

• La secreción de PRL está controlada por la inhibición tónica de la
dopamina.
• La secreción es pulsátil y aumenta con el sueño, el estrés, la estimulación
de la pared torácica y el embarazo

CAUSAS DE HIPERPROLACTINEMIAS
1. Hiperprolactinemia fisiológica o metabólica.
2. Hiperprolactinemia farmacológica.
3. Compresión del tallo hipotalámico o hipofisario.
4. Prolactinomas.

Enfermedad hipofisaria. Prolactinomas.
Acromegalia.
Sindrome de la silla turca vacia.
Hipofisitis linfocítica.
Enfermedad de Cushing.
Seccion del tallo hipofisario.
Enfermedad hipotalámica Craneofaringiomas.
Meningiomas.
Disgerminomas.
Adenomas hipofisarios no secretores.
Sarcoidosis.
Granuloma easinofílico.
Irradiación del neuroeje.
Trastornos vasculares.
Factores neurogénicos Lesiones de la pared torácica.
Lesiones de la médula espinal.
Estimulación mamaria.
Otros trastornos Embarazo.y seudocisis
Hipotiroidismo.
IRC, Cirrosis.
Insuficiencia suprarrenal.
Trastorno idiopaticos.
Medicamentos. Antipdicoticos tipicos y atipicos.
IMAO.
Antidepresivos triciclicos.
Reserpina.
Metildopa.
Metoclopramida. Domperidona.
Cocaína.
Verapamilo.
IRS

PROLACTINOMAS.
• Los prolactinomas son adenomas hipofisarios que expresan y segregan
prolactina (PRL) en grados variables y son casi siempre benignos, pero con
frecuencia clínicamente significativos y pueden constituir un desafío
terapéutico.
• Es habitual clasificar los prolactinomas según su tamaño en
microadenomas (menos de 10 mm de diámetro) o macroadenomas (más
de 10 mm de diámetro).
Endocrinol Nutr. 2007;54(8):438.e1-e10

• Más del 90% de los prolactinomas son pequeños tumores intraselares que
raras veces aumentan de tamaño.
• En ocasiones, estos adenomas puede ser agresivos o localmente invasivos
y pueden originar la compresión de estructuras vitales.
• Los prolactinomas malignos resistentes al tratamiento y que se diseminan
dentro y fuera del SNC son muy raros.

• No se sabe cómo se desarrollan los prolactinomas, pero el proceso puede
incluir una mutación temprana del genoma que resulte en una célula
precursora hipofisaria mutada.
• Varios factores permisivos pueden estimular luego la proliferación de
estas células mutadas.
• También se han descrito prolactinomas familiares, lo que indica que el
componente genético podría contribuir a la hipótesis.

ASPECTOS ENDOCRINOS
• Los prolactinomas contienen células lactotropas que segregan PRL, un
proceso favorecido por los estrógenos e inhibido por la dopamina, que se
sintetiza en el hipotálamo y se transporta a la hipófisis por los vasos porta.
• Los prolactinomas conducen a la hiperprolactinemia, pero los fármacos o
las situaciones que inhiben la producción hipotalámica de dopamina, su
transporte a la hipófisis o su efectividad en los receptores dopaminérgicos
también pueden causar hiperprolactinemia sin prolactinoma.
• Por lo tanto, la hiperprolactinemia no indica invariablemente un
prolactinoma concomitante.

• Aunque los estrógenos estimulan la secreción de prolactina, no hay
evidencia que relacione el tratamiento con estrógenos con la formación de
prolactinomas
• La mezcla de hormona de crecimiento y de tumores secretores de PRL es
bien conocida, y suele dar origen a acromegalia asociada con la
hiperprolactinemia; los adenomas secretores de PRL también pueden
producir TSH o ACTH, pero son poco frecuentes.
• En ocasiones, los prolactinomas pueden ser un componente del síndrome
de neoplasia endocrina múltiple tipo I (NEM I); aunque su frecuencia es
demasiado escasa para justificar el cribado de NEM I en todo paciente con
prolactinoma, es aconsejable la medición basal del calcio.

• Epidemiología
• Cerca del 40% de los adenomas hipofisarios son prolactinomas.
• La edad dominante varía mucho, y se han notificado prolactinomas en
pacientes de 2 a 80 años.
• Los prolactinomas son más habituales en las mujeres, con una incidencia
máxima durante los años fértiles.
• Aunque estos tumores suelen aparecen tras la retirada de un
anticonceptivo oral, no hay correlación entre el empleo de anticonceptivos
orales y el desarrollo de prolactinomas.

• Aspectos clínicos
• Los aspectos clínicos de un prolactinoma provienen
fundamentalmente de la hiperprolactinemia.
• La prolactina estimula la producción láctea, pero también tiene
efectos secundarios en la función gonadal, y los aspectos clínicos de
la hiperprolactinemia resultan, en la mayoría de las ocasiones, de
los efectos de la PRL en dicha actividad.

• La hiperprolactinemia interrumpe la secreción pulsátil de la hormona
liberadora de gonadotropinas, inhibe la liberación de LH-FSH y altera
directamente la esteroidogénesis gonadal.
• En conjunto, estas acciones conducen a diversos tipos de amenorrea
primaria (en las niñas) o secundaria.
• En los tumores muy grandes, la compresión de otras células hipofisarias o
del eje hipotalamohipofisario también puede causar hipopituitarismo.

• Las manifestaciones neurológicas son habituales en los pacientes con
microadenomas o adenomas gigantes, porque son lesiones que ocupan
espacio y con posible compresión del quiasma óptico.
• Los síntomas neurológicos consisten en cefaleas y alteración visual, que
oscila entre la cuadrantanopsia y la clásica hemianopsia bitemporal o los
escotomas. La ceguera por expansión de un prolactinoma es un
acontecimiento excepcional, pero puede presentarse en el marco de una
apoplejía hipofisaria.

• Varones
• En los varones, la hiperprolactinemia
suele causar impotencia, esterilidad y
disminución de la libido.
• Los varones suelen presentar
tumores grandes y síntomas
neurológicos.
• Esto puede deberse al
reconocimiento tardío de los
síntomas o a diferencias biológicas en
el crecimiento del tumor.
• Mujeres
• La mayor parte de los prolactinomas
en las mujeres corresponde a
microadenomas.
• Cerca del 90% de las mujeres
premenopáusicas presenta
oligo/amenorrea, y hasta el 80%
muestra también galactorrea y
también puede manifestar una
esterilidad con anovulación.
• Las mujeres posmenopáusicas con
hiperprolactinemia no presentan
estos síntomas clásicos y a menudo
sólo se las reconoce cuando un gran
adenoma produce efectos de masa,
como cefaleas o alteraciones
visuales.
• Sin embargo, las mujeres
posmenopáusicas
hiperprolactinémicas en tratamiento
de sustitución estrogénico pueden
experimentar galactorrea.

• El hipogonadismo inducido por hiperprolactinemia crónica se asocia con
disminución de la densidad mineral ósea vertebral en ambos sexos,
aunque hasta ahora no se ha publicado un aumento de la incidencia de
fracturas patológicas en las mujeres con hiperprolactinemia .
• Tras la normalización de la prolactina, la densidad mineral ósea aumenta,
pero no siempre regresa a la normalidad.

Medicación. Dosis. Efectos adversos
Bromocriptina. Inicio: 0.625-1.25 mg/d,
Rango usual de dosis de
mantenimiento:2.5-10 mg/d.
•Común. Nauseas, cefalea,
hipotensión postural, congestión
nasal, constipación.
•Infrecuente: fatiga, ansiedad,
depresión, intolerancia al
alcohol.
Cabergolina. inicio: 0.25-0.5 mg/sem.
Rango usual de la dosis de
mantenimiento:0.25-3 mg/sem.
•Raro: sensibilidad al frio con
vasoespasmo, psicosis.
•Posible: anormalidades
valvulares cardiacas
N Engl J Med 2010;362:1219-26

INDICACIONES DE NEUROCIRUGIA EN PACIENTES CON
PROLACTINOMA
•Aumento del tamaño del tumor a pesar de una optima terapia.
•Apoplejía hipofisaria.
•Intolerabilidad a agonistas dopaminérgicos.
•Macroadenoma resistente a agonistas dopaminérgicos.
•Compresión persistente del quiasma óptico.
•Macroadenoma en pacientes psiquiátricos.
•Mujeres fértil si la inducción de la ovulación no es eficaz .
N Engl J Med 2010;362:1219-26

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