Este documento discute dos casos de pacientes, Sonia y David, que desarrollaron neutropenia severa después de tomar metamizol. Ambos pacientes presentaron fiebre y baja de neutrófilos absolutos y requirieron hospitalización e iniciar antibióticos de amplio espectro. La neutropenia fue causada por el metamizol en ambos casos. El documento también explica los efectos adversos hematológicos del metamizol, especialmente la agranulocitosis, y las pautas para el manejo de la neutropenia febril caus

1. Fiebre y neutropenia severa. No
todo es sepsis.
María José Muñoz
María José Cano

2. Aclarando conceptos…
Valores normales
Leucocitos 4.000-11.500 µL
Nutrófilos 40-60 %
Linfocitos 20-40 %
Monocitos 2-8 %
Basófilos 0,5-1 %
Neutrófilos
absolutos
1.500-7.000 µL
Linfocitos
absolutos
1.000-4.000 µL
Monocitos
absolutos
100-1.000 µL
Eosinófilos
absolutos
<700 x109
µL
Basófilos absolutos <400 x109 µL
Leucocitosis: leucocitos> 11500 µL
Leucocitopenia: leucocitos< 4000 µL
Neutrofilia: neutrófilos>7000 µL
Neutropenia/granulocitopenia:
neutrófilos <1500 µL
Agranulocitosis: neutrófilos=0 µL
Leucocitopenia ≠ granulocitopenia≠agranulocitosis

3. Grados de neutropenia
Grado Neutrófilos
absolutos
Leve 1000-1500 /µL
Moderada 500-1000 /µL
Severa <500 /µL
Aumenta la predisposición
a enfermedades infecciosas
<500: Se altera el
control de la flora
microbiana endógena
<200: No se inicia el
proceso inflamatorio

4. Manifestaciones clínicas de la
neutropenia
Infecciones bacterianas
y fúngicas
Fiebre
Escalofríos
Disfagia
Estomatitis Rinitis
Faringitis
Inflamación del tracto
genital
Inflamación anal

5. Causa Ejemplos
Fármacos Antiinflamatorios (indometacina, sulfasalazina, metamizol,
diclofenaco,dipirona,fenilbutazona sales de oro…) Antibióticos(
sulfamidas, cotrimoxazol, cloramfenicol, cefalosporinas,tetraciclinas,
macrólidos, vancomicina…) Antifúngicos (anfotericina B, flucitosina)
Antiparasitarios (cloroquina, quinina) Anticomiciales
(carbamazepina, valproico…) Psicotropos (clozapina, fenotiazinas,
AD tricíclicos…) Diuréticos (tiazidas, furosemida, espironolactona…)
Antitiroideos (metimazol, carbimazol, PTU) Fármacos de acción CV
(ticlopidina, flecainida, procainamida, enalapril, captopril,
propranolol, digoxina…) AntiH2 (ranitidina, cimetidina)
Antineoplásicos e inmunosupresores
Postinfección Vírica (VIH, CMV, VEB, VHA, B y C, Parvovirus B19) Bacteriana (Tbc,
brucelosis) Parasitaria(paludismo, leishmaniasis) Sepsis de
cualquier origen
Afectación de la MO Aplasia medular, HPN, SMD, mielofibrosis, leucemias, linfomas, Mx
Hiperesplenismo
Neutropenia inmune Colagenosis, neonatal, asociada a linfoma de cél. T…
Trastornos congénitos Neutropenia cíclica, Sdo Kostmann
Otras Déficit Vit B12 o ác. Fólico, Sdo hemofagocítico, neutropenia crónica
benigna
Causas de neutropenia

6. A propósito de varios casos…
Sonia David

7. El caso de Sonia
Nombre: Sonia
Edad: 17 años
Antecedentes:
- No RAM
- Asma bronquial extrínseca
- Intervenciones quirúrgicas:
adenoidectomía en la infancia,
mastoplastia estética hace un mes
por la que ha estado en tratamiento
con claritromicina, fortecortin y
metamizol.
- No tratamiento habitual. Ahora en
tratamiento desde hace una
semana con Amoxicilina-
clavulánico por odontalgia derecha
y fiebre.

8. Fiebre
38,4 ºC
Odinofagia
Otalgia D
Odontalgia D
Exploración: gingivitis a nivel del 3er molar,
hiperemia faríngea sin exudados, otoscopia
normal, adenopatías laterocervicales
bilaterales.
Analítica: leucocitos: 1090 /µL, neutrófilos
absolutos: 60 /µL
Rx tórax: sin alteraciones.
SOSPECHA DE CUADRO VÍRICO:
- Ibuprofeno + paracetamol
- Terminar Augmentine
- Volver en 2 días para control
analítico
Desde hace una semana…
Analítica de control: Leucocitos:
1000/µL, neutrófilos absolutos: 60/µL,
GGT:203 mU/mL
INGRESO PARA COMPLETAR ESTUDIO
- Aislamiento inverso.
- Imipenem 1g/ 8 h iv.
2 días después
Hemocultivos

9. Durante el ingreso…
Sonia
Analítica: Hb 11,8, Leucocitos: 1200 /µL, Neutrófilos
absolutos: 0 /µL, Fe sérico y ferritina↓, Prot
específicas normales, AutoAc normales
Hemocultivos: negativos
Aspirado de MO: agranulocitosis. Detención
madurativa a nivel de promielocito.
Rx tórax: normal
G-CSF + Hierro oral
Analítica al alta: Hb 11,4 Leucocitos:
21500 /µL, Neutrófilos absolutos:
17500 /µL

10. El caso de David
Nombre: David
Edad: 31 años
Antecedentes:
- No RAM
- I Qx: Herniorrafia inguinal
bilateral.
- No tratamiento habitual.

11. Dolor lumbar Escalofríos
Ha tomado
metamizol
Exploración: normal. Tª 37ºC
Analítica: Leucocitos: 1590 /µL,
Neutrófilos absolutos: 1130 /µL,
Linfocitos absolutos: 420 /µL
PROBABLE VIRIASIS:
- Ibuprofeno y nolotil
- Volver en 3 días para control
analítico
Analítica de control: Luecocitos:
2570 /µL Neutrófilos absolutos:
1640 /µL, Linfocitos absolutos:
760 /µL
LEUCOPENIA EN REMISIÓN
PROBABLEMENTE
SECUNDARIA A VIRIASIS:
- Repetir analítica en 1 mes.
3 días

12. A los 10 días…
Fiebre
38,9 ºC
Odinofagia
Exploración: intensa hiperemia faríngea,
sin exudados. Otoscopia: tímpano
deslustrado y CAE hiperémico.
Analítica: Leucocitos: 1450 /µL,
Neutrófilos absolutos: 40 /µL, Linfocitos
absolutos 900 /µL
Rx tórax: sin alteraciones
INGRESO PARA COMPLETAR ESTUDIO
- Aislamiento inverso.
- Imipenem 1 g/8 h iv.
Hemocultivos

13. Durante el ingreso
David
Analítica: Leucocitos: 1450 /µL, Neutrófilos
absolutos: 40 /µL, Linfocitos absolutos 900
/µL
Serologías: negativa para infecciones agudas
Rx tórax: sin alteraciones
Hemocultivos: negativos
Aspirado de MO: agranulocitosis.
Apirético durante el
ingreso
Analítica al alta: Leucocitos:5800 /µL
Neutrófilos absolutos: 2900 /µL
Linfocitos absolutos: 2100 /µL

14. Sonia David
¿Qué tienen en
común?
Antecedente de consumo de
Metamizol

15. Neutropenia por metamizol

16. Metamizol
• Grupo terapéutico: Otros analgésicos y antipiréticos. Pirazolonas.
• Efectos: Analgésico, antipirético y espasmolítico.
• Usos:
– Tratamiento del dolor. En combinación con morfina aumenta el efecto
antinociceptivo.
– Fiebre refractaria a otros tratamientos.
• Mecanismo de acción: no se ha comprendido completamente.
– Efecto analgésico: inhibición central de la COX3 y activación del sistema opioide y
canabinoide (aumenta el umbral de excitación de las neuronas aferentes finas
mielinizadas).
– Efecto antipirético: bloqueo de las vías productoras de fiebre inducida por LPS
tanto dependientes como independientes de prostaglandinas.
– Efecto espasmolítico: inhibición de la liberación intracelular de calcio por
disminución de la síntesis de inositol fosfato.
*Ciclooxogensa 3 (COX3). Probable isoforma de la COX1. No se ha identificado en
humanos por lo que se duda de su existencia. Sin embargo, se ha detectado su
expresión en forma de mRNA en córtex cerebral y corazón humanos. Explicaría la
acción de fármacos analgésicos y antipiréticos sin efecto antiinflamatorio pero a día
de hoy la existencia de la COX3 es tan sólo un concepto funcional y queda pendiente
por descubrir el mecanismo de acción de estos fármacos.

17. Metamizol
• Propiedades farmacocinéticas:
4-MAA
4-AA
4-FAA
4-AcAA
+Proteínas
plasmáticas
58%
48%
18%
14%
95%
Metamizol
4-MAA
* IR e IH: En tratamientos
de corta duración no es
necesario ajustar dosis.
- Concentración máx: 1-1,5 h
- Vida media de 4-MAA y 4-
AA: 2,5-4 h
*Capaz de atravesar
barrera
hematoplacentaria
y hematoencefálica

18. Efectos
adversos
Frecuentes
(>1/100 y
<1/10)
Poco frecuentes
(>1/1000 y
<1/100)
Raras (≥1/10000
y <1/1000)
Muy raras
(<1/10000)
Frecuencia
no
conocida
Hematológicos Leucopenia Agranulocitosis Sepsis
Inmunológicos
y
dermatológico
Erupción
medicamentosa,
reacción cutánea
Reacción
anafiláctica,
asma, exantema
maculopapuloso
NTE, Stevens-
Johnson
Choque
anafiláctico
,
hipersensib
ilidad
Trastornos
vasculares
Hipotensión Choque
GI Hemorragi
a GI
Urológicos y
renales
Fallo renal
agudo,
proteinuria,
oliguria,
anuria, IR,
nefritis
intersticial
Fallo renal
agudo,
proteinuria

19. Neutropenia por metamizol
• Aproximadamente el 25% de las neutropenias debidas a
fármacos se deben al metamizol.
• Incidencia muy polémica (1/3000- 1/1000000).
• Factores de riesgo:
– Edad.
– Sexo.
– Enfermedades autoinmunes.
– Mononucleosis.
– Susceptibilidad genética:
• :HLA24, haplotipo A24-B7, HLA-DQwl
• : alelo DQA1*0501, AgHL-A2
• No influye: subtipos de Hb, gurpo ABO y RH, actividad de G-6-PD
(aunque aumenta el riesgo de hemólisis) y si el paciente es acetilador
lento o rápido.

20. Comercialización del metamizol
• El metamizol se comercializó en el año 1922.
• En los años 70 se prohibió su venta en muchos países (EEUU,
Australia, Dinamarca, Suecia… + de 30) y se reguló su
comercialización y uso en otros (Bélgica , Alemania, Egipto, Italia)
debido al riesgo de agranulocitosis.

21. ¿Cómo producen neutropenia los
fármacos?
• Efectos tóxicos directos sobre los precursores
granulocíticos.
• Destrucción de neutrófilos circulantes
inmunomediada por Ac dependientes de
fármacos o inducidos por fármacos.

22. ¿Cómo producen neutropenia los
fármacos?
Unión irreversible
Anticuerpo anti-
neutrófilo+fármaco
(dependiente de
fármaco)
Linfocitos T contra la
mebrana alterada
Ac antineutrófilos
inducidos por fármacos
(independiente de ellos)
Metabolito reactivo del
fármacoNeutrófilo

23. Manejo de la neutropenia febril por
metamizol
• Retirar el fármaco y prohibir volver a consumir.
• Extracción de hemocultivos y búsqueda de foco
infeccioso.
• Antibioterapia de amplio espectro.
• Aislamiento de barrera inversa.
• Vía venosa periférica y perfusión de 2500-3000
mL/24 h de suero glucosalino.
• Paracetamol 1g/8 h.
• Factores estimuladores de colonias: filgastrim o
lenograstim.

24. Evolución
– Extraer nuevos
hemocultivos.
– Solicitar: TACAR, Ag
galactomanano, cultivos de
focos accesibles.
– Añadir antifúngico de
amplio espectro.
3-5º
día
NO FIEBRE
FIEBRE
Continuar con ATB hasta que
neutrófilos >500 suspendiendo
entonces a los 7 días de
haberse iniciado

25. Factores de mal pronóstico
• Edad avanzada.
• Sepsis.
• Shock.
• Comorbilidades preexistentes.

26. Conclusiones
• Ante neutropenia febril preguntar por
consumo de fármacos.
• Ante posible neutropenia farmacológica
retirar el fármaco sospechoso de inmediato.
• Evitar combinaciones de fármacos con
potencial neutropenizante.
• Es necesario realizar más estudios que
evalúen el riesgo real de agranulocitosis
debida a metamizol.