Leucemia linfoblastica-aguda

Jose Miguel Sanchez Belda
Universidad Cristobal Colon
Escuela de medicina
Hematologia, Williams, sexta edición; 2007.

 Es una enfermedad maligna originada de una única célula progenitora B o T
 La proliferación y el acumulo en la medula de blastos genera supresión de la
hematopoyesis y, por tanto, anemia, trombopenia y neutropenia.
 Acumulo extramedular de linfoblastos meninges, las gónadas, el timo, el hígado,
el baso, y los ganglios linfáticos.
 Mas frecuente en infancia pero puede ocurrir a cualquier edad.
Hematologia, Williams, sexta edicion; 2007.

 La falta relativa de éxito terapéutico en adultos corresponde a la alta tasa de casos
con alteraciones genéticas de mal pronósticos como el oncogen BCR-ABL
resultante del reordenamiento de los cromosomas 9 y 22.

 Es una enfermedad neoplásica que se origina de la mutación somática de un
progenitor linfoide único en alguno de las fases diferenciadas de la maduración
celular.
 Las células leucémicas se dividen mas lentamente y les cuesta mas tiempo
sintetizar el ADN que las otras células hematopoyéticas, pero se acumulan sin
remisión, compitiendo con las células hematopoyéticas normales dando lugar a
anemia, trombopenias y neutropenia.
 Hay estudios que sugieren que la activación de la telomerasa de las células
leucémicas contribuye a su crecimiento aventajado y a la progresión de la
enfermedad.

 Inicio y progresión se produce por mutaciones sucesivas que difieren según la
fase de maduración en la que se encuentran las células blásticas.
 Así distintos subtipos de LLA parecen tener orígenes genéticamente distintos lo
que esta relacionado con los distintos mecanismos que la causan.
 La hipótesis es que la génesis de la leucemia refleja la interacción de múltiples
factores genéticos y ambientales.

 Los patrones de incidencia para edades especificas
se caracterizan por un pico entre 2 y 5 años.
 El pico de edad no se presenta en países en vías de
desarrollo o en países no desarrollados lo que
sugiere la contribución de factores asociados a la
industrialización en la génesis de la leucemia

 Los hombres de origen europeo tienen LLA mas frecuentemente que las mujeres
en todos los grupos de edad; entre aquellos descendientes de africanos se ha
descrito una distribución similar.
 Mayoría de grupos de edad LLA mayor pacientes descendientes de europeos
que en descendientes de africanos en niños de 2 a 5 años.

 Una minoría (5%) de casos se asocia a factores genéticos predisponentes que, a
menudo, suponen alteraciones en genes implicados en proteínas que alteran la
estabilidad de la reparación del ADN.
 Variedad de polimorfismos genéticos heredables aumento riesgo de leucemia.

 Niños mayores de 3 años con Síndrome Down 10 a 30 veces mas riesgo de LLA.
 Enfermedades genéticas autosómicas recesivas relacionadas con la fragilidad del
cromosoma con predisposición de desarrollar LLA ataxia-telangectasia,
síndrome de Bloom, el síndrome de rotura de Nijmegen.

 Mutaciones de los pacientes con ataxia-telangectasia puede permitir un aumento
en la producción de translocaciones en el momento de recombinaciones V (D)J
predisposición de LLA.
 Pacientes con agammaglobulinemia congénita ligada a X, deficiencia de IgA, e
inmunodeficiencia variable también tienen riesgo aumentado para esta
enfermedad.

 Intrautero la exposición a rayos-X supone un riesgo levemente aumentado para
el desarrollo de LLA que se correlaciona con el numero de exposiciones.
 La exposición a pesticidas o al humo del tabaco fumado por los padres antes o
durante el embarazo han sido sugeridas como causas de LLA en la infancia.
 Causas propuestas de LLA Administración de vitamina K neonatal, consumo
maternal de alcohol durante el embarazo y en el consumo diario de nitritos
polémica.

 Los linfoblastos  de LLA adquieren cambios genéticos 2/3 no ocurren al azar y
con toda probabilidad contribuyen de dos grandes formas a la expansión del clon
leucémico numero y estructura cromosómica.
 Translocaciones, inversiones, deleciones, mutaciones puntuales y amplificaciones.
 Afectan de tal forma que alteran los programas de diferenciación, proliferación y
supervivencia.

 Dos mecanismos generales de inducción de leucemia:
1. Activación de proto-oncogen o la creación de genes de fusión con propiedades
oncogénicas.
Los genes que codifican factores Transcripcionales son las dianas mas frecuentes de
mutaciones reflejando el papel central que estas proteínas regulatorias tienen en
las funciones celulares.

2. Incluye la perdida o inactivación de uno o mas de los genes supresores (p. ej.,
p53 e INK4a y genes que codifican p16 y p19).
 La deleción homozigota de p15 y p16 ha sido descrita en un 20 a 30% de las
leucemias precursoras de B y en un 60 a 80% de las LLA-T.
 Varios estudios han demostrado la expresión aumentada de BCL2 en linfoblastos
leucémicos sugiere que miembros de la familia BCL2 desempeñan un papel en
leucemogénesis o en el desarrollo de resistencia a los fármacos.

 Variable.
 Pueden presentarse de forma insidiosa o aguda.
 Forma de presentación = grado de extensión de la enfermedad.
 Fiebre 1/3 proviene de infección.
 Fatiga y letargia  por anemia en los pacientes con LLA.
 Pacientes mayores disnea asociada a anemia, angina o
inestabilidad.
 ¼ pacientes  presentan dolor óseo, artralgia, negándose a
andar expansión de las células leucémicas en la cavidad
medular.
 Síntomas menos comunes cefalea, vomito, alteraciones en las
funciones mentales, oliguria y anuria.

 Palidez, petequias y la equimosis de la piel o las mucosas,
así como el dolor óseo infiltración leucémica o la
hemorragia que comprime el periostio frecuentemente.
 Hígado, bazo y los ganglios linfáticos lugares mas
frecuentes de afectación.
 El grado de organomegalia es mayor en niños que en
adultos.
 Masa anterior mediastinica 7-10% niños y 15% adultos
síndrome de vena cava superior.
 Afección ocular, nódulos subcutáneos, parálisis de nervios
craneales, priaprismo.

 Anemia, neutropenia y la trombopenia hallazgos frecuentes con LLA.
 Recuentos leucocitarios varían 0,1 a 1,500 x109/L X 109/L.
 Hiperleucocitosis (>100 x 109/L)  ocurre en 10 a 16%.
 Neutroprenia ( <0,5 x 109/L)  20 a 40 % pacientes.
 En ocasiones hay niños que debutan con cifras de hemoglobina como 1g/dl.

 Las cifras de lactato deshidrogenasa están elevadas en la mayoría de los pacientes
con LLA.
 La elevación de las cifras séricas de acido úrico es frecuente en pacientes con gran
masa celular leucémica.
 En ocasiones pacientes con LLA-T  insuficiencia renal.

 Disfunción hepática ocurre en 10 a un 20%.
 Niveles de inmunoglobulinas (IgA e IgM)  disminuidos aprox 1/3 niños con LLA
representa disminución numérica y funcional de los linfocitos normales.

 Examen cuidadoso de las células de la medula esencial para el diagnostico.
 Por que el 16% de los pacientes no tienen blastos en la extensión de sangre
periférica.
 La fibrosis o una medula densamente empaquetada puede dificultar el aspirado
por lo que se hace necesaria una biopsia.

 Inmunofenotipo es una parte esencial del diagnostico.
 Los anticuerpos que distinguen los grupos de diferenciación (CD) reconocen el
mismo antígeno celular pero no necesariamente el mismo epitopo.
 El panel empleado en St Jude Children’s Research Hospital incluye, al menos uno
de los marcadores de alta sensibilidad (CD19 para la estirpe B, CD7 para la
estirpe T, y CD13 o CD33 para células mieloides).
 Alto especifico para  CD79a citoplasmático para células B, CD3 citoplasmático
para células T y la mieloperoxidasa citoplasmática para células mieloides.

 Subclasificados de acuerdo con las fases reconocidas de maduración:
 Estirpe B  cel temprana Pre-B, transicional pre-B y la madura B).
 Linaje T temprana, medio y timocito tardío.

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