Sesión Académica del CRAIC

1. Inmunoterapia intralinfática
Dr. Mauricio Gerardo Ochoa Montemayor
Residente de Segundo Año de Alergia e Inmunología Clínica
Dra. Alejandra Macías Weinmann
Profesor Asesor

2. Introducción
• La inmunoterapia contra alérgenos fue introducida por Noon y
Freeman desde 1911.
• La duración recomendada de 3-5 años conlleva importantes aspectos
de tiempo, dinero y esfuerzo del paciente.
Kim ST, Park SH, Lee SM, Lee SP. Allergen-specific intralymphatic immunotherapy in human and animal
studies. Asia Pac Allergy 2017;7:131-137Dr. Ochoa
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3. Historia
1970s
Julliard et al:
mejorar respuesta a
vacunas basadas en
células tumorales
en perros
1977
Primera publicación
de vacunación
intralinfática
1980s
Utilizado para
administración de
proteínas
purificadas
Senti G, Kündig TM. Intralymphatic immunotherapy. World Allergy Organization Journal (2015) 8:9
Dr. Ochoa
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4. Historia
• Aplicaciones:
• BCG en perros y ratones
• Vacunas basadas en células dendríticas
• Complejos inmunoestimulantes
• Vacunas de péptidos de unión a MHC clase I
• Vacunas de ADN desnudo
• Vacunas basadas en proteínas para macacos contra SIV
• Vacunas basadas en proteínas para vacas
• Vacunas basadas en células tumorales
• Vacunas basadas en proteínas en gatos contra virus de
inmunodeficiencia felina
Senti G, Kündig TM. Intralymphatic immunotherapy. World Allergy Organization Journal (2015) 8:9Dr. Ochoa
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5. Historia
• Kündig y colaboradores
propusieron el concepto
geográfico de la
inmunogenicidad.
• Senti y colaboradores en 2008
propusieron ILIT como nuevo
abordaje.
Kim ST, Park SH, Lee SM, Lee SP. Allergen-specific intralymphatic immunotherapy in human and animal
studies. Asia Pac Allergy 2017;7:131-137
Senti G, Johansen P, Kündig TM. Intralymphatic Immunotherapy: From the Rationale to Human
Applications. Current Topics in Microbiology and Immunology (2011) 352: 71–84
Dr. Ochoa
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6. Ganglios linfáticos
• Órganos linfoides secundarios
encapsulados vascularizados que
favorecen la iniciación de respuestas
adaptativas.
• Más de 500 a lo largo de los canales
linfáticos
• Rodeados por una cápsula fibrosa
con un sistema sinusal debajo,
revestido por células reticulares,
colágena y proteínas de matriz
extracelular.
Abbas, Abul K. Cellular And Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2015. Print.Dr. Ochoa
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7. Abbas, Abul K. Cellular And Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2015. Print.Dr. Ochoa
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8. Abbas, Abul K. Cellular And Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2015. Print.Dr. Ochoa
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9. Transporte de antígenos
• Virus y partículas <200 nm drenan
libremente hacia los ganglios
linfáticos
• Partículas 500-2000 nm se
transportan por macrófagos o
células dendríticas
• Antígenos no-particulados se
absorben en 1/10^-3 a 10^-6.
Senti G, Johansen P, Kündig TM. Intralymphatic immunotherapy. Current Opinion in Allergy and Clinical
Immunology 2009, 9:537–543Dr. Ochoa
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10. Mecanismos
• Las células B y T son capaces de reconocer antígenos ilimitados
mediante sus receptores.
• La respuesta inmunológica adaptativa aparece después de que un
antígeno se expone a millones de células.
• El antígeno se reconoce por 1 de 10^7 células
• Los oligopéptidos y proteínas no se concentran en los ganglios
linfáticos por lo que requieren mayores dosis y mayor tiempo.
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studies. Asia Pac Allergy 2017;7:131-137Dr. Ochoa
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11. Inmunoterapia específica contra alérgenos
• Estándar de oro para enfermedades alérgicas
• Ofrece beneficio a largo plazo aun al haber descontinuado
• Evita nuevas sensibilizaciones y el progreso de RA a asma.
• Se considera superior al tratamiento sintomático, pero se limita su
efectividad por
• Duración
• Aplicaciones
• Efectos adversos
Senti G, Johansen P, Kündig TM. Intralymphatic immunotherapy. Current Opinion in Allergy and Clinical
Immunology 2009, 9:537–543Dr. Ochoa
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12. • Modula la respuesta inmunológica mediante
• Producción de anticuerpos IgG de alta afinidad
• Desviación de Th2 --> Th1
• Aumento en producción de IFN-y disminución en producción de IL-
4 e IL-5.
• Producción de IL-10 específica a alérgenos
Senti G, Johansen P, Kündig TM. Intralymphatic immunotherapy. Current Opinion in Allergy and Clinical
Immunology 2009, 9:537–543
Inmunoterapia específica contra alérgenos
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13. Aplicación
• Fácil localización por ultrasonido
• Percepción de penetración de la
piel
• Dolor comparable a una
aplicación subcutánea
• En estudios clínicos se reporta
menor dolor vs punción venosa.
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14. Kim ST, Park SH, Lee SM, Lee SP. Allergen-specific intralymphatic immunotherapy in human and animal
studies. Asia Pac Allergy 2017;7:131-137Dr. Ochoa
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15. Biodisponibilidad SC vs IL
• Se han reportado cantidades 100 veces mayores en ganglios linfáticos
posterior a ITIL vs SC en la misma zona de drenaje.
Senti G, Johansen P, Kündig TM. Intralymphatic immunotherapy. Current Opinion in Allergy and Clinical
Immunology 2009, 9:537–543Dr. Ochoa
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16. Mecanismos
• Senti et al:
• Disminuye sIgE y reactividad en SPT
• Aumento en IgG4 específica
• Hylander et al:
• Aumento en sIgE
• IgG4 sin cambios
• Mayor afinidad de IgG4 específica
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studies. Asia Pac Allergy 2017;7:131-137Dr. Ochoa
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17. Mecanismos
• Kim et al:
• Aumento de sIgE e IgG4 a los 4 meses de ILIT
• Disminución al año
• Aumento en reactividad en SPT
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studies. Asia Pac Allergy 2017;7:131-137Dr. Ochoa
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18. Mecanismos
• Witten et al:
• Aumento de sIgE e IgG4
• Aumento en la producción de IL-4, IL-10
• Aumento en la expresión de FoxP3
• Disminución de producción de IFN-g
Kim ST, Park SH, Lee SM, Lee SP. Allergen-specific intralymphatic immunotherapy in human and animal
studies. Asia Pac Allergy 2017;7:131-137Dr. Ochoa
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19. Intervalo entre aplicaciones
• Witten et al:
• Aplicaciones cada 2 semanas
• Cambios inmunológicos después de 3-6 aplicaciones IL de
antígeno
• No existieron cambios en parámetros clínicos
• Aumento en los síntomas
Senti G, Kündig TM. Novel Delivery Routes for Allergy Immunotherapy. Intralymphatic, Epicutaneous,
and Intradermal. Immunol Allergy Clin N Am 36 (2016) 25–37Dr. Ochoa
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20. Intervalo entre aplicaciones
Dr. Ochoa
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21. Hjálmsdóttir, Á, Wäckerle-Men Y, Duda A, Kündig TM et al. Dosing intervals in intralymphatic immunotherapy. Clinical & Experimental Allergy, 46, 504–507
Dr. Ochoa
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22. Seguridad
• Menores niveles de mastocitos y basófilos en ganglios linfáticos
• Se ha demostrado menor frecuencia de efectos adversos vs ITSC
• No se ha asociado a efectos adversos moderados o graves.
Olivia Larsson, Laila Hellkvist, Ulla Peterson-Westin & Lars Olaf Cardell (2016): Novel strategies for the
treatment of grass pollen-induced allergic rhinitis, Expert Opinion on Biological TherapyDr. Ochoa
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23. Seguridad
Kim ST, Park SH, Lee SM, Lee SP. Allergen-specific intralymphatic immunotherapy in human and animal
studies. Asia Pac Allergy 2017;7:131-137Dr. Ochoa
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24. Ensayos clínicos
Kim ST, Park SH, Lee SM, Lee SP. Allergen-specific intralymphatic immunotherapy in human and animal
studies. Asia Pac Allergy 2017;7:131-137Dr. Ochoa
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25. Ensayos clínicos
• Senti 2008
• Reclutaron 183 pacientes
con rinitis alérgica con
sensibilización a pastos
• 124 pacientes incluidos
• 66 ITIL vs 58 ITSC
Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I, Diaz MI et al. Intralymphatic allergen administration renders specific
immunotherapy faster and safer: A randomized controlled trial. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov
18;105(46):17908-12
Dr. Ochoa
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26. Ensayos clínicos
Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I, Diaz MI et al. Intralymphatic allergen administration renders specific
immunotherapy faster and safer: A randomized controlled trial. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov
18;105(46):17908-12
Dr. Ochoa
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27. Ensayos clínicos
• Senti 2008
• "Prácticamente indolora"
• Mayor seguridad vs ITSC
• Tolerancia más rápida
• Tolerancia duradera
• Menor uso de medicamento
• Mejoría comparable de los
síntomas
• Menor reactividad en PC e sIgE
Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I, Diaz MI et al. Intralymphatic allergen administration renders specific
immunotherapy faster and safer: A randomized controlled trial. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov
18;105(46):17908-12
Dr. Ochoa
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28. Ensayos clínicos
• Senti 2012
• Pacientes de 18-65 años con antecedente de RA/RCA con
sensibilización a gato.
• De 25 pacientes se aleatorizaron 20.
• MAT Fel d 1 (100 ug) vs placebo
Senti G, Crameri R, Kuster D, Johansen P et al. Intralymphatic immunotherapy for cat allergy induces tolerance after
only 3 injections. J Allergy Clin Immunol 2012 Vol 129, Number 5
Dr. Ochoa
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29. Ensayos clínicos
Senti G, Crameri R, Kuster D, Johansen P et al. Intralymphatic immunotherapy for cat allergy induces tolerance after
only 3 injections. J Allergy Clin Immunol 2012 Vol 129, Number 5Dr. Ochoa
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30. Ensayos clínicos
• Senti 2012
• Aumento en IgG4
• Aumento en la producción de IL-
10
• Aumento en tolerancia a NPT
• Aumento en tolerancia cutánea
• Menor cantidad de síntomas
según mRQLQs a los 300 días.
Senti G, Crameri R, Kuster D, Johansen P et al. Intralymphatic immunotherapy for cat allergy induces tolerance after
only 3 injections. J Allergy Clin Immunol 2012 Vol 129, Number 5
Dr. Ochoa
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31. Ensayos clínicos
• Hylander 2013
• 6 pacientes en estudio piloto abierto
• 15 pacientes en DBPC de ITIL de polen abedul vs placebo
Hylander T, Latif L, Petersson-Westin U, Cardell LO. Intralymphatic allergen-specific immunotherapy: An effective
and safe alternative treatment route for pollen-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2013 Volume 131,
Number 2
Dr. Ochoa
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32. Ensayos clínicos
•Hylander 2013
• Prueba piloto (comparado contra grupo ITSC previo)
• Dolor 0.65 +/- 0.4 (VAS 0-10)
• Reducción de sIgE comparable a ITSC (3 meses vs 3 años)
• Mejoría 5.5 +/- 1.4 (0-10)
• Menor uso de medicamento de rescate
Hylander T, Latif L, Petersson-Westin U, Cardell LO. Intralymphatic allergen-specific immunotherapy: An effective
and safe alternative treatment route for pollen-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2013 Volume 131,
Number 2
Dr. Ochoa
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33. Ensayos clínicos
•Hylander 2013
• Prueba placebo
• Mejoría en los síntomas en temporada
de polen
• Aumento en sIgE, sin cambios en IgG4
• Mejoría en NPT
• Aumento en expresión CD69
• Sin cambios en % CD4 ni niveles de IL-
10
Hylander T, Latif L, Petersson-Westin U, Cardell LO. Intralymphatic allergen-specific immunotherapy: An effective
and safe alternative treatment route for pollen-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2013 Volume 131,
Number 2
Dr. Ochoa
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34. Ensayos clínicos
Hylander T, Latif L, Petersson-Westin U, Cardell LO. Intralymphatic allergen-specific immunotherapy: An effective
and safe alternative treatment route for pollen-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2013 Volume 131,
Number 2
Dr. Ochoa
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35. Ensayos clínicos
• Witten 2013
• 45 pacientes con RCA y sensibilización a polen de pastos.
• 3 grupos
• 6 aplicaciones de 1000 SQ-U
• 3 aplicaciones de 1000 SQ-U y 3 placebo
• 6 aplicaciones placebo
• Grupos activos con mayor cantidad de síntomas según SMS
en temporada de polen.
• Reacciones locales leves (83%)
Witten M et al. Is intralymphatic immunotherapy ready for clinical use in patients with grass pollen allergy? J Allergy
Clin Immunol. 2013.
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36. Ensayos clínicos
• Hylander 2016
• Pacientes de 18-65 años con RCA y sensibilización a polen de
abedul y/o pastos
• 36 pacientes en total (15/21)
• Aleatorizados en 2 grupos
• 3 aplicaciones de placebo o 1000 SQ-U
Hylander et al. Intralymphatic immunotherapy of pollen-induced rhinoconjunctivitis: a double-blind placebo-
controlled trial. Respiratory Research (2016) 17:10
Dr. Ochoa
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37. Ensayos clínicos
• Hylander 2016
• Mejoría en síntomas durante
temporada de polen de 4.78
+/- 0.9
• No hubo cambio en:
• Uso de medicamento de rescate
• Niveles de IgE o IgG4
• Síntomas nasales
Hylander et al. Intralymphatic immunotherapy of pollen-induced rhinoconjunctivitis: a double-blind placebo-
controlled trial. Respiratory Research (2016) 17:10
Dr. Ochoa
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38. Hylanderetal.Intralymphaticimmunotherapyof
pollen-inducedrhinoconjunctivitis:adouble-
blindplacebo-controlledtrial.RespiratoryResearch
(2016)17:10
Dr. Ochoa
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39. Ensayos clínicos
•Schmid 2016
• 7 pacientes con RCA sensibilizados a polen de pasto
• Aplicación de extracto de 0.1 ml (10,000 SQU) Phleum
pratense
• Intervalos de 23-36 días
Schmid JM et al. Intralymphatic immunotherapy induces allergen specific plasmablasts and increases tolerance to
skin prick testing in a pilot study. Clin Transl Allergy (2016) 6:19
Dr. Ochoa
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40. Ensayos clínicos
• Schmid 2016
Schmid JM et al. Intralymphatic immunotherapy induces allergen specific plasmablasts and increases tolerance to
skin prick testing in a pilot study. Clin Transl Allergy (2016) 6:19
Dr. Ochoa
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41. Ensayos clínicos
•Schmid 2016
•3/21 aplicaciones con reacción adversa
• 2 reacciones locales
• 1 reacción sistémica leve
Schmid JM et al. Intralymphatic immunotherapy induces allergen specific plasmablasts and increases tolerance to
skin prick testing in a pilot study. Clin Transl Allergy (2016) 6:19
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42. Ensayos clínicos
• Lee 2017
• Pacientes con RA sensibilizados a D. pteronysinus, D.
farinae, perro y/o gato.
• Dosis del alérgeno: concentración máxima para ITSC
diluida 1000 veces
• Aumento x3 en 2a visita y x10 en 3a visita
• 11 pacientes
Lee SP, Choi SJ, Joe E, Lee SM et al. A Pilot Study of Intralymphatic Immunotherapy for House Dust Mite, Cat, and
Dog Allergies. Allergy Asthma Immunol Res. 2017 May;9(3):272-277.
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43. Ensayos clínicos
• Lee 2017
• Reacciones adversas:
• Reacción sistémica: 5/33
• Reacción local: 21/33
Lee SP, Choi SJ, Joe E, Lee SM et al. A Pilot Study of Intralymphatic Immunotherapy for House Dust Mite, Cat, and
Dog Allergies. Allergy Asthma Immunol Res. 2017 May;9(3):272-277.
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44. Ensayos clínicos
• Lee 2017
Lee SP, Choi SJ, Joe E, Lee SM et al. A Pilot Study of Intralymphatic Immunotherapy for House Dust Mite, Cat, and
Dog Allergies. Allergy Asthma Immunol Res. 2017 May;9(3):272-277.
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45. Ensayos clínicos
• Lee 2017
• Mejoría en síntomas en base a SNOT-20 y RQLQ
• Menor uso de medicamento de rescate y mantenimiento
• Mejoría en síntomas con NPT
• Aumento en reactividad en la piel*
• Aumento en sIgE a Df y Dp con disminución en 1 año
• Aumento en IgG4 a Dp, Df no significativo
• sIgE e IgG4 a perro y gato sin cambios
Lee SP, Choi SJ, Joe E, Lee SM et al. A Pilot Study of Intralymphatic Immunotherapy for House Dust Mite, Cat, and
Dog Allergies. Allergy Asthma Immunol Res. 2017 May;9(3):272-277.
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46. Ensayos clínicos
•Senti et al:
• 2 estudios actuales con veneno de himenópteros que han
demostrado factibilidad, eficacia y seguridad.
• Primer estudio en 8 pacientes, 7/8 toleraron reto de picadura
• Estudios multicéntrico de 66 pacientes con resultados
similares.
Senti G, Kündig TM. Intralymphatic immunotherapy. World Allergy Organization Journal (2015) 8:9
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47. Beneficios de ITIL
• "Prácticamente indoloro"
• Factible
• Menor dosis requerida de antígeno (mayor seguridad)
• Reducción de numero de aplicaciones
• Reducción de duración del tratamiento
• Mejora apego del paciente al tratamiento
Senti G, Kündig TM. Novel Delivery Routes for Allergy Immunotherapy. Intralymphatic, Epicutaneous,
and Intradermal. Immunol Allergy Clin N Am 36 (2016) 25–37Dr. Ochoa
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48. Areas de oportunidad
• Efectividad de ITIL en otras enfermedades alérgicas
• Efectividad y dosis requerida de otros alérgenos
• Efectos a largo plazo de ITIL vs ITSC
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49. Conclusiones personales
• La inmunoterapia intralinfática ofrece una excelente
alternativa para el tratamiento de las enfermedades alérgicas
• Promete menor costo y tiempo de tratamiento con mejor
apego del paciente.
• Puede ayudar en caso de alérgenos de difícil obtención
• Es un tratamiento seguro y efectivo
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50. Bibliografía
• Kim ST, Park SH, Lee SM, Lee SP. Allergen-specific intralymphatic immunotherapy in
human and animal studies. Asia Pac Allergy 2017;7:131-137
• Senti G, Johansen P, Kündig TM. Intralymphatic Immunotherapy: From the Rationale to
Human Applications. Current Topics in Microbiology and Immunology (2011) 352: 71–84
• Senti G, Kündig TM. Intralymphatic immunotherapy. World Allergy Organization Journal
(2015) 8:9
• Abbas, Abul K. Cellular And Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia: Saunders, 2015.
Print.
• Senti G, Johansen P, Kündig TM. Intralymphatic immunotherapy. Current Opinion in
Allergy and Clinical Immunology 2009, 9:537–543
• Senti G, Kündig TM. Novel Delivery Routes for Allergy Immunotherapy. Intralymphatic,
Epicutaneous, and Intradermal. Immunol Allergy Clin N Am 36 (2016) 25–37
• Hjálmsdóttir, Á, Wäckerle-Men Y, Duda A, Kündig TM et al. Dosing intervals in
intralymphatic immunotherapy. Clinical & Experimental Allergy, 46, 504–507
Dr. Ochoa
CRAIC Mty

51. Bibliografía
• Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I, Diaz MI et al. Intralymphatic allergen administration
renders specific immunotherapy faster and safer: A randomized controlled trial. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2008 Nov 18;105(46):17908-12
• Senti G, Crameri R, Kuster D, Johansen P et al. Intralymphatic immunotherapy for cat allergy
induces tolerance after only 3 injections. J Allergy Clin Immunol 2012 Vol 129, Number 5
• Hylander T, Latif L, Petersson-Westin U, Cardell LO. Intralymphatic allergen-specific
immunotherapy: An effective and safe alternative treatment route for pollen-induced allergic
rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2013 Volume 131, Number 2
• Witten M et al. Is intralymphatic immunotherapy ready for clinical use in patients with grass
pollen allergy? J Allergy Clin Immunol. 2013.
• Hylander et al. Intralymphatic immunotherapy of pollen-induced rhinoconjunctivitis: a double-
blind placebo-controlled trial. Respiratory Research (2016) 17:10
• Schmid JM et al. Intralymphatic immunotherapy induces allergen specific plasmablasts and
increases tolerance to skin prick testing in a pilot study. Clin Transl Allergy (2016) 6:19
• Olivia Larsson, Laila Hellkvist, Ulla Peterson-Westin & Lars Olaf Cardell (2016): Novel strategies for
the treatment of grass pollen-induced allergic rhinitis, Expert Opinion on Biological Therapy
Dr. Ochoa
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