Meningoencefalitis por herpes / herpética
•Descargar como PPT, PDF•
2 recomendaciones•6,221 vistas
encefalitis, meningoencefalitis, virus herpes, herpética, aciclovir
Recomendados
Más contenido relacionado
La actualidad más candente
La actualidad más candente (20)
Destacado
Destacado (17)
Similar a Meningoencefalitis por herpes / herpética
Similar a Meningoencefalitis por herpes / herpética (20)
Más de Francisco Fanjul Losa
Más de Francisco Fanjul Losa (20)
Último
Último (20)
Meningoencefalitis por herpes / herpética
- 1. FIEBRE Y SOMNOLENCIA Adrián Ferre Beltrán R1 Medicina Interna Hospital Universitari Son Espases 29 de Enero de 2016
- 2. MOTIVO DE CONSULTA • Varón de 61 años que consulta por FIEBRE y SOMNOLENCIA PROGRESIVA ANTECEDENTES PERSONALES • No alergias medicamentosas conocidas • Fumador de 5 – 6 cigarrillos/día (DTA 12 paquetes año) • Enolismo crónico activo (cerveza y coñac) • No otros tóxicos de interés • IABVD
- 3. ANTECEDENTES PATOLÓGICOS • NO antecedentes medicoquirúrgicos de interés TRATAMIENTO HABITUAL • NO toma medicación en casa
- 4. ENFERMEDAD ACTUAL 1.FIEBRE (hasta 38ºC) 2.TEMBLOR DISTAL (extremidades superiores) 3.SOMNOLENCIA 1.DESORIENTACIÓN (temporal y espacial) 2.ALTERACIÓN COMPORTAMIENTO (irascible e incluso desafiante)NO cefalea. NO clínica respiratoria, abdominal ni miccional. NO anorexia ni pérdida de peso VO DE CONSULTA
- 5. EXPLORACIÓN FÍSICA - CONSTANTES · 38.1ºC. TA 118/62 mmHg. FC 116 lpm. SatO2 (AA) 97%. FR 16 rpm - AUSCULTACIÓN CARDÍACA Y PULMONAR · TCR sin soplos audibles. MVC sin ruidos sobreañadidos - EXPLORACIÓN ABDOMINAL · Blando y depresible. No doloroso a la palpación profunda. No masas ni megalias. Peristaltismo presente - EXPLORACIÓN NEUROLÓGICA · Consciente. Desorientado en esfera temporal. Orientado en esfera personal y espacial. Temblor de intención. Pares craneales normales. Fuerza y sensibilidad preservadas. Dismetría en maniobra dedo – nariz. Romberg positivo. No rigidez de nuca.
- 6. FIEBRE + SÍNDROME CONFUSIONAL AGUDO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
- 7. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENFERMEDADES NEUROLÓGICASENFERMEDADES NEUROLÓGICAS -VASCULARES (ICTUS, HEMATOMA SUBDURAL, HSA, etc.) -NEOPLASIA (PRIMARIA O METASTÁSICA) -INFECCIOSA (MENINGITIS, ENCEFALITIS, ABSCESO CEREBRAL, etc.) -EPILEPSIA (ESTATUS NO CONVULSIVO O CONFUSIÓN POSTCRÍTICA) ENFERMEDADES SISTÉMICASENFERMEDADES SISTÉMICAS -ENF. INFECCIOSA (INFECCIÓN TRACTO URINARIO, NEUMONÍA, etc.) -ALT. METABÓLICA (HIDROELECTROLÍTICA, HIPOGLUCEMIA, H. TIROIDEAS, ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA, etc.) -DÉFICIT NUTRICIONAL (ENCEFALOPATÍA WERNICKE (B1), VITAMINA B12- AC. FÓLICO, etc.) INDUCIDO POR SUSTANCIASINDUCIDO POR SUSTANCIAS -INTOXICACIONES (ALCOHOL, ANSIOLÍTICOS, METALES PESADOS, etc.) -ABSTINENCIA (ALCOHOL, ANSIOLÍTICOS, etc.)
- 9. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS (1) 1. ANALÍTICA SANGUÍNEA · Leucocitos 7510 (N 78,8% y L 10,1%). Hb 12.4. Plaquetas 204000. INR 1.17. Glucosa 118. Urea 88. Creatinina 1.66. Función hepática normal. Na 139. K 3.8. Amonio 22 mg/dl. PCR 4.16 2. SEDIMENTO DE ORINA · No glucosuria. Proteínas 30 mg/dl. No hematuria. 0 – 2 leucocitos/campo 3. HEMOCULTIVO Y UROCULTIVO · NEGATIVOS
- 10. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS (2) 4. RX TÓRAX (PA y L)
- 11. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS (3) 5. ELECTROENCEFALOGRAMA · Leves signos lesivos a nivel bifrontal sin anomalías epileptiformes 6. SEROLOGÍAS (VIH, CMV, Lúes, C. burnetti, B. burgdorferi y Ricketsia conorii) · NEGATIVAS 7. LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO (PL) · Aspecto normal. ADA 6 (VN < 7). Glucosa 56 (VN 50-60% glucosa sérica: 118). Proteínas 1.9 g/L (VN 0.15-0.4). Hematíes 5/µl. Leucocitos 270/µl (Neutrófilos 3% y Linfocitos 97%) · Tinción Gram (LCR): NEGATIVA
- 13. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL MENINGITIS AGUDA ▪ BACTERIANA: Listeria monocytogenes ▪ VÍRICA: Enterovirus (Echo, Coxachie, etc.), VHS-2, VVZ, VEB, etc. MENINGITIS SUBAGUDA/CRÓNICA ▪ INFECCIOSA: Mycobacterium tuberculosis, Cryptococus neoformans, etc. ▪ CARCINOMATOSA O AUTOINMUNE ENCEFALITIS AGUDA (VIRAL) • HERPÉTICA: VHS-1 ó VHS-2 • OTROS HERPESVIRUS: VVZ, VEB, etc. • ARBOVIRUS (ARTRÓPODOS): West Nile, Toscana, etc. • ENTEROVIRUS ENCEFALITIS CRÓNICA • INFECCIOSA: • LEUCOENCEFALOPATÍA MULTIFOCAL PROGRESIVA (VIRUS JC) • PANENCEFALITIS ESCLEROSANTE SUBAGUDA (VIRUS SARAMPION) • AUTOINMUNE O PARANEOPLÁSICA ABSCESO CEREBRAL O EMPIEMA SUBDURAL TUMOR CEREBRAL (PRIMARIO O SECUNDARIO) NEUROSÍFILIS
- 14. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS (4) 8. TC CRANEAL SIN CONTRASTE CON CONTRASTE
- 15. EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS (5) 9. CULTIVO BACTERIOLÓGICO LCR NEGATIVO 10. PCR VIRUS NEUROTROPOS LCR VIRUS HERPES SIMPLE TIPO 1 MENINGOENCEFALITIS HERPÉTICA
- 16. EVOLUCIÓN
- 18. 1. ETIOLOGÍA (EH) - FAMILIA: HERPESVIRIDAE • SUBFAMIILIAS: → Alfaherpesvirinae · V. Herpes humano 1 (V. Herpes simplex 1) · V. Herpes humano 2 (V.Herpes simplex 2) · V. Herpes humano 3 (V. Varicella-Zoster) → Betaherpesvirinae · V. Herpes humano 5 (Citomegalovirus) · V. Herpes humano 6 · V. Herpes humano 7 → Gammaherpesvirinae · V. Herpes humano 4 (V. Epstein – Barr) · V. Herpes humano 8 (Sarcoma de Kaposi) VIRUS HERPES SIMPLE TIPO 1 ( > 90%) VIRUS HERPES SIMPLE TIPO 2 (RECIEN NACIDOS)
- 19. ESTRUCTURA VIRUS HERPES ADN BICATENARIO LINEAL • 40 – 50 proteínas NUCLEOCÁPSIDE ICOSAÉDRICA (100 nm) TEGUMENTO • Enzimas y proteínas virales ENVOLTURA • Glicoproteínas ENCAPSULADOS ESFÉRICO (150 – 200 NM)
- 20. SALIDA POR GEMACIÓN DEL NÚCLEO ADSORCIÓN Y FUSIÓN CON LA MEMBRANA CELULAR LIBERACIÓN DE LA CÁPSIDE EN EL CITOPLASMA CELULAR MIGRACIÓN HACIA NÚCLEO CELULAR Y LIBERACIÓN DEL ADN VIRAL TRADUCCIÓN A PROTEÍNAS VIRALES REGULADORAS Y ESTRUCTURALES REPLICACIÓN DE ADN VIRAL ENSAMBLAJE DE NUCLEOCÁPSIDE TRANSCRIPCIÓN ARNm REPLICACIÓN VIRUS HERPES LISIS CELULAR EXOCITOSIS
- 22. CARACTERÍSTICAS VIRUS HERPES SIMPLE INFECCIONES • LÍTICAS (CÉLULAS EPITELIALES DE PIEL Y MUCOSA) • LATENTE (NEURONAS) TRANSMISIÓN POR CONTACTO DIRECTO • VÍA ORAL (p.ej. saliva): VHS-1 • VÍA SEXUAL (p.ej. secreciones vaginales): VHS-2 UBICUO RESERVORIO NATURAL • SERES HUMANOS DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA MUNDIAL TODAS LAS ÉPOCAS DEL AÑO
- 23. 2. EPIDEMIOLOGÍA (EH) CAUSA MÁS FRECUENTE DE ENCEFALITIS AGUDA VIRAL • 30-40% INCIDENCIA: 2-4 casos por 1.000.000 habitantes/año AMBOS SEXOS POR IGUAL CUALQUIER EDAD (CURVA BIMODAL) • 1/3 casos < 20 años (primoinfección) • > 50 años (reactivación viral) NO DIFERENCIAS DE INCIDENCIA ENTRE INMUNO- COMPETENTES E INMUNODEPRIMIDOS NO FACTORES DE RIESGO PREDISPONENTES
- 25. 3. PATOGENIA (EH) 3 VÍAS: • Invasión inmediata del SNC a través del trigémino o del tracto olfatorio tras un episodio de PRIMOINFECCIÓN por VHS-1 (< 18 – 20 años) (33%) • Invasión tras una RECURRENCIA de la infección por VHS (33%) • Infección del SNC sin primoinfección ni recurrencia por REACTIVACIÓN del VHS-1 latente dentro del SNC (33%) NECROSIS HEMORRÁGICA: • LÓBULO TEMPORAL • LÓBULO FRONTAL • GIRO CINGULADO (SISTEMA LÍMBICO)
- 26. 4. CLÍNICA (EH) ALTERACIÓN NIVEL CONSCIENCIA (95%) • Desde somnolencia a coma profundo FIEBRE (90%) CEFALEA (80%) CAMBIOS PERSONALIDAD (80%) CRISIS EPILÉPTICAS (60%) FOCALIDAD NEUROLÓGICA (AFASIA, HEMIPARESIA…) (40%) OTROS • SIGNOS MENÍNGEOS • INCONTINENCIA (FECAL O URINARIA) • SIADH • DIABETES INSÍPIDA • ALUCINACIONES OLFATIVAS O GUSTATIVAS
- 27. 4. DIAGNÓSTICO (EH) 1. PRUEBAS LABORATORIO (PUNCIÓN LUMBAR) ▪ BIOQUÍMICA LCR (INDISTINGUIBLE DEL LCR DE LAS MENINGITIS VÍRICAS) • PLEOCITOSIS LINFOCITARIA (200-500/µl) • LIGERA - MODERADA HIPERPROTEINORRAQUIA • GLUCORRAQUIA NORMAL • HEMATÍES (20-50%) ▪ PCR EN LCR • SENSIBILIDAD 98% y ESPECIFICIDAD 94-100% • POSITIVA DESDE ESTADIOS INICIALES
- 28. PCR SI CUADRO MÍNIMAMENTE SUGESTIVO INICIAR TRATAMIENTO EMPÍRICO CON ACICLOVIR 2 – 3 DÍAS
- 29. 4. DIAGNÓSTICO (EH) 2. NEUROIMAGEN (TC – RMN) ▪ ALTERACIONES FOCALES DE SEÑAL (90%) FRONTAL Y/O TEMPORAL
- 30. 4. DIAGNÓSTICO (EH) 3. ELECTROENCEFALOGRAMA ▪ ANORMAL (75%) • DESCARGAS EPILEPTIFORMES PERIÓDICAS LATERALIZADAS (PLEDS) • ENLENTECIMIENTO FOCALIZADO A REGIONES TEMPORALES O FRONTALES • ENLENTECIMIENTO DIFUSO 4. BIOPSIA CEREBRAL Gold Standard previamente a la aparición PCR para VHS-1 Deterioro clínico a pesar de tratamiento antiviral o diagnósticos alternativos 5. SEROLOGÍA (ANTI-VHS) LCR: No útiles en diagnóstico precoz. Positivos 8-12º día SANGRE: No diagnóstico de enfermedad neurológica
- 31. 5. TRATAMIENTO (EH) ACICLOVIR IV 10 mg/kg/8 horas 14-21 días SI RECIDIVA TRAS EL CESE DEL TRATAMIENTO O RESISTENCIAS VIRALES: FOSCARNET
- 32. 6. PRONÓSTICO (EH) MORTALIDAD SIN TRATAMIENTO • 70 – 90% • Secuelas neurológicas severas, trastornos neuropsiquiátricos y de conducta MORTALIDAD CON TRATAMIENTO • 20 – 30% • Secuelas neurológicas (40 – 50%) • Dificultad para el aprendizaje • Alteraciones conducta • Amnesia anterógrada MAYOR TASA DE REINGRESOS Crisis epilépticas Enfermedades neuropsiquiátricas Fenómenos tromboembólicos FACTORES MAL PRONÓSTICO • SAPS-II (Simplified Acute Physiology Score) > 27 al ingreso • > 2 días entre ingreso e inicio tratamiento con Aciclovir
- 33. CONCLUSIONES ENCEFALITIS HERPÉTICA Causa más frecuente de encefalitis esporádica VHS-1 (adultos) y VHS-2 (neonatos) Afecta por igual a inmunodeprimidos e inmunocompetentes Cuadro agudo de fiebre más disfunción encefálica (nivel consciencia, conducta, etc.) PCR para VHS en LCR es la prueba diagnóstica (GS) Inicio precoz: Aciclovir 10 mg/kg/8 horas (14 – 21 días) SI SOSPECHA CLÍNICA INICIAR TRATAMIENTO EMPÍRICO CON ACICLOVIR DE FORMA PRECOZ
- 34. MUCHAS GRACIAS
Notas del editor
- 48 HORAS ANTES DE ACUDIR A URGENCIAS: Fiebre termometrada de hasta 38ºC. Temblor distal a nivel de extremidades superiores y somnolencia progresiva (si ausencia de estímulos externos). Tras ello acuden al Centro de Salud desde donde se orienta como un cuadro gripal y se pautan antitérmicos cada 8 horas A estos 3 síntomas se añaden en las últimas 24 horas la aparición de desorientación (temporal y espacial) y alteraciones del comportamiento (el paciente adopta una actitud algo irascible e incluso algo desafiante. Cuando se le interroga más profundamente, niega cefalea, clínica respiratoria, abdominal ni miccional. Tampoco anorexia ni pérdida de peso en semanas previas.
- Orientación diagnóstica agrupando el cuadro en dos grandes síntomas: FIEBRE y SÍNDROME CONFUSIONAL AGUDO (somnolencia, desorientación, alteración comportamiento, etc.)
- RX Tórax (PA y L): Rotada. Bien inspirada. No lesiones aparentes en partes blandas ni marco óseo. No ensanchamiento mediastínico. No cardiomegalia. Hilios preservados. NO CONDENSACIONES EN PARÉNQUIMA PULMONAR. Senos costofrénicos libres
- TC CRANEAL (CON Y SIN CONTRASTE): Área hipodensa córticosubcortical a nivel frontal (adyacente a la cisura interhemisférica anterior) de localización bilateral (de predominio izquierdo). Tras la administración de contraste a dicho nivel se aprecia la existencia de un realce lepto-meningeo. No realces parenquimatosos que sugieran la presencia de un absceso. No hay signos de sangrado agudo intracraneal. Conclusión: Las lesiones descritas a nivel frontal bilateral adyacentes a la cisura interhemisférica anterior y con ocupación del espacio leptomeníngeo sugieren la posibilidad diagnóstica de una encefalitis. Dada la ausencia de realce parenquimatoso parece menos probable la posibilidad de un proceso neoformativo primario cerebral, aunque no se puede descartar completamente una lesión de bajo grado. Si el paciente tuviese enfermedad neoplásica también se debería considerar la infiltración leptomeníngea secundaria a dicha patología.
- ETIOLOGÍA ENCEFALITIS HERPÉTICA: La encefalitis aguda es una emergencia médica de etiología variada, aunque en su mayoría es viral. En un porcentaje elevado de los casos su origen queda sin identificar. La encefalitis herpética supone el 30-40% del total de las encefalitis virales. Dentro de las encefalitis herpéticas, el agente etiológico responsable en más del 90% de los casos es el VIRUS HERPES SIMPLE TIPO 1. El virus herpes simple tipo 2 solamente es responsable de una minoría (especialmente en recién nacidos), produciendo una encefalitis más global y con un mayor deterioro neurológico que el VHS-1. Los virus herpes humanos están agrupados en tres subfamilias: ALFAHERPESVIRINAE (VHS1, VHS2 y VVZ), BETAHERPESVIRINAE (CMV, VHH6 y VHH7) y GAMMAHERPESVIRINAE (VEB y VHH8 – relacionado con el Sarcoma de Kaposi)
- Los virus herpes son virus encaspulados de gran tamaño que contienen una molécula de ADN bicatenario lineal. El núcleo de ADN está rodeado de una cápside icosaédrica que a su vez está recubierta por una envoltura que contiene glicoproteínas (implicadas en la adhesión y fusión víricas, así como en la elusión del control inmunitario). El espacio existente entre la envoltura y la nucleocápside, denominado tegumento, contiene proteínas y enzimas víricas que ayudan a iniciar la replicación
- La replicación de los virus herpes comienza como consecuencia de la interacción de las glucoproteínas víricas con los receptores de superficie celular (ADSORCIÓN). Tras ello la nucelocápside se introduce en el citoplasma por FUSIÓN DE LA ENVOLTURA CON LA MEMBRANA PLASMÁTICA. Posteriormente se produce la migración de la cápside hacia el núcleo celular, uniéndose ésta a la membrana nuclear y liberando su genoma en el interior del núcleo, donde se producen dos fenómenos: TRANSCRIPCIÓN Y TRADUCCIÓN de proteínas virales (reguladoras y estructurales) y REPLICACIÓN del ADN viral. Tras ello se produce el ensamblaje de una nueva nucleocápside, que abandona el núcleo por gemación (generándose así su nueva envoltura). Finalmente abandonará la célula por EXOCITOSIS o LISIS CELULAR
- EPIDEMIOLOGÍA ENCEFALITIS HERPÉTICA La encefalitis herpética (VHS-1 es la principal responsable) es la causa más frecuente de ENCEFALITIS AGUDA VIRAL, suponiendo entre un 30-40% de éstas. La incidencia de EH se estima en torno a 2-4 casos por MILLON de habitantes al año (p.ej. en España equivaldría a unos 140-150 casos anuales). No existen diferencias en función del sexo. Puede aparecer a cualquier edad aunque en ocasiones sigue una distribución bimodal: 1/3 casos se producen antes de los 20 años (posiblemente coincidiendo con la primoinfección herpética). Existe un segundo pico de incidencia por encima de los 50 años. Por otra parte se ha demostrado que no existen diferencias de incidencia entre inmunocompetentes e inmunodeprimidos en cuanto a la ENCEFALITIS POR VHS1 se refiere. Sin embargo si que existen otro tipo de encefalitis virales que tienen una mayor incidencia en inmunodeprimidios que en inmunocompetentes
- El virus penetra a través de la mucosa oral u ocular (genital en el HSV-2) y es transportado retrógradamente a través de axones sensitivos, al ganglio trigeminal o a ganglios raquídeos, el tronco cerebral o el cerebro, donde permanece latente por largos períodos de tiempo hasta que se reactiva, dando lugar a la encefalitis.
- El cuadro clínico, con porcentajes aproximados según las diversas series, incluye la alteración de la consciencia (95%), fiebre (90%), cefalea (80%), cambios de personalidad (80%), crisis epilépticas (60%) y focalidad neurológica (afasia, hemiparesia u otros, 40%) Dado que es la única causa viral tratable, la ENCEFALITIS HERPÉTICA siempre debe considerarse como posibilidad ante cualquier paciente con diagnóstico sindrómico de encefalitis, siendo especialmente probable en el caso de que haya datos de afectación de ESTRUCTURAS LÍMBICAS
- El líquido cefalorraquídeo (LCR) muestra una pleocitosis linfocitaria (entre 200 y 500/mm3 habitualmente), con un incremento de proteínas y valores normales de glucorraquia (puede estar moderadamente descendida en un 5% de los casos). En un 20-50% de las encefalitis herpéticas existe presencia de hematíes. El recuento celular es normal en un 5% de los pacientes (más frecuente en inmunodeprimidos). Existe un predominio polimorfonuclear en menos del 2% de los casos confirmados, por lo que su presencia debe orientar hacia otras etiologías. El diagnóstico de confirmación en la actualidad se basa en la detección de genoma viral en el LCR mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), que ha suplantado a la biopsia cerebral como medio diagnóstico de elección. Su especificidad y sensibilidad son superiores al 95% aunque esta última varía con el momento de la obtención de la muestra en relación con el comienzo de la enfermedad. Por tanto, existen muy pocos falsos positivos en laboratorios con experiencia; los falsos negativos ocurren en punciones traumáticas (hay productos hemáticos que interfieren con la técnica)
- LA PCR ES UNA PRUEBA CUYOS RESULTADOS SE OBTIENEN A LOS 2-3 DÍAS DE LA EXTRACCIÓN DE LA MUESTRA, POR LO QUE ANTE UN CUADRO SUGESTIVO SE DEBE INICIAR TRATAMIENTO EMPÍRICO CON ACICLOVIR. Dejada a su evolución la encefalitis herpética es una enfermedad mortal en casi el 100% de los casos, puesto que evoluciona hacia una MENINGOENCEFALITIS NECROTIZANTE HEMORRÁGICA
- TC es menos sensible. La resonancia magnética (RM) craneal muestra alteraciones en más del 90% de los pacientes, fundamentalmente una alteración de la señal sobre la región frontotemporal; frecuentemente, existe un componente hemorrágico. La RM muy precoz puede ser normal, pero casi siempre muestra alteraciones a partir de las 48 h del inicio de los síntomas Las lesiones típicas de la encefalitis herpética en RM consisten en imágenes hiperintensas en las secuencias de T2 localizadas en los lóbulos frontales y temporales las cuales pueden tener componente hemorrágico IMAGEN 1 (T2): Corte coronal. Área de hiperseñal cortical y subcortical frontal bilateral de predominio izquierdo con imágenes puntiformes hipointensas en el espesor del área afectada sugestivas de microsangrados IMAGEN 2 (T1): Corte axial. Lesión hiperintensa en lóbulo temporal derecho
- Aproximadamente un 75% de los pacientes presenta un EEG anormal: 1. Enlentecimiento de la actividad (bien difuso o bien focalizado a regiones temporales) o 2. Descargas periódicas lateralizadas (TÍPICO PERO NO PATOGNOMÓNICO). Aunque no hay un patrón EEG exclusivo de esta entidad, la presencia de alteraciones focales frontotemporales en un contexto clínico adecuado es altamente sugestiva de la encefalitis herpética.
- El tratamiento de elección en la actualidad es el Aciclovir (ANÁLOGO DE NUCLEÓSIDOS) intravenoso, a una dosis de 10 mg/kg/8 h. La duración no ha sido bien establecida, pero en función de los estudios existentes, se recomiendan 14-21 días de tratamiento. En pacientes con inmunodepresión se debe prolongar a 21 días. Ocasionalmente, aparecen recidivas tras el cese del tratamiento, y resistencias virales al fármaco, en cuyo caso el foscarnet es la opción terapéutica que debe considerarse.
- SAPS (Simplified Acute Physiology Score): Tiene en cuenta una serie de variables (edad, peso, Tº, O2, Na, K, etc.) Mayor tasa de reingresos: Crisis epilépticas, enfermedades neuropsiquiátricas, fenómenos tromboembólicos, etc.