El documento trata sobre la definición y características del asma bronquial. Define al asma como una enfermedad inflamatoria crónica de las vías aéreas que se caracteriza por obstrucción bronquial reversible, hiperreactividad e inflamación. Explica que la hiperreactividad y la inflamación causan la obstrucción bronquial cuya intensidad varía espontáneamente o por tratamiento. Además, detalla los mecanismos subyacentes como la inflamación eosinofílica y el remodelado estructural de las v

1. asma bronquial

4. “ REMODELLING” Asma: Definición INFLAMACIÓN y OBSTRUCCIÓN HRB

8. Asma: Definición “ Remodeling” o Remodelación : Es una consecuencia de la inflamación que se traduce en los siguientes cambios en la vía aérea: Destrucción del tejido Grados variables de obstrucción irreversible de la vía aérea Marcadores principales Consecuencias Infiltrado de macrófagos y linfocitos Perpetuación de la inflamación Proliferación de los fibroblastos que pueden transformarse en miofibroblastos Hipertrofia del músculo liso bronquial (hiperrespuesta bronquial) Aumento de la vascularización Angiogénesis Engrosamiento de la membrana basal y fibrosis Incremento del tejido conectivo

10. PARED BRONQUIAL NORMAL vs. PARED REMODELADA

11. ESTRUCTURA SUBEPITELIAL NORMAL LÁMINA RETICULAR MEMBRANA BASAL MIO- FIBRO- BLASTOS

12. ENGROSAMIENTO SUBEPITELIAL LÁMINA RETICULAR MEMBRANA BASAL MIO- FIBRO- BLASTOS

13. MIOFIBROBLASTOS: CÉLULAS EFECTORAS IL-1 FACTOR CRECIMIENTO TRANSFORMANTE ß CITOKINAS QUIMIOKINAS: IL-8, MIP-1, MCP-1, RANTES IL-6 FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS FACTOR CRECIMIENTO BÁSICO DE FIBROBLASTOS FACTOR CRECIMIENTO DERIVADO PLAQUETAS MATRIZ EXTRACELULAR FIBRONECTINA PROTEOGLICANOS REGULADORES MATRIZ EXTRACELULAR METALOPROTEASAS MATRIZ INHIBIDOR TISULAR METALOPROTEASAS

15. CAMBIOS EPITELIALES DEPÓSITO SUBEPITELIAL PROTEINAS MATRIZ EXTRACELULAR HIPERPLASIA CÉLULAS CALICIFORMES DESCAMACIÓN EPITELIAL INFILTRADO CÉLULAS INFLAMATORIAS

16. MECANISMOS ESTRUCTURALES DE ESTRECHAMIENTO DE VÍAS AÉREAS ENGROSAMIENTO COMPARTIMENTO INTERNO AUMENTO VOLUMEN SECRECIONES INTRALUMINALES ENGROSAMIENTO ADVENTICIA ENGROSAMIENTO MUSCULAR

17. MECANISMOS DE OBSTRUCCIÓN DE LAS VÍAS AÉREAS

18. CARTÍLAGO BRONQUIAL: DEGRADACIÓN MATRIZ ELASTASA NEUTRÓFILOS CISTEÍN PROTEASAS LISOSOMALES (CATEPSINAS B Y L) CATEPSINA G METALOPROTEASAS MATRIZ IL-1

19. MÚSCULO LISO BRONQUIAL Y OBSTRUCCIÓN DE LAS VÍAS AÉREAS HIPERTROFIA-HIPERPLASIA DEL MÚSCULO EFECTO GEOMÉTRICO INCREMENTO FUERZA CONTRÁCTIL ¿ ?

20. INFLAMACION HIPERREACTIVIDAD REMODELAMIENTO FUNCION PULMONAR ALTERADA

21. Conclusiones HRB Mth, HIST, FRÍO, EJERCICIO..ETC OBSTRUCCIÓN ESPIROMETRÍA FEM Raw INFLAMACIÓN y “ REMODELING” LBA O Bx ESPUTO INDUCIDO AMPc AIRE ESPIRADO

23. Clasificación Según la etiología

28. Clasificación Según la severidad Severidad Síntomas Síntomas Nocturnos Función Pulmonar Leve Intermitente < 2 veces/sem. Asintomático entre crisis Crisis breves de intensidad variable < 2 veces al mes VEF 1 o FEP > 80% Variabilidad FEP 20-30% Leve Persistente > 2 veces/sem, pero < 1 vez/día Crisis afecta actividad diaria > 2 veces al mes VEF 1 o FEP > 80% Variabilidad FEP 20-30% Moderada Persistente Diarios Uso diario de  2 Crisis afecta actividad diaria Crisis > 2/sem. > 1 vez a la semana VEF 1 o FEP 60-80% Variabilidad FEP >30% Severa Persistente Continuos Limitación de actividad diaria Crisis frecuentes Frecuentes VEF 1 o FEP <60% Variabilidad FEP >30%

30. Espirometría

31. Espirometría

32. Espirometría 1 2 3 4 5 Tiempo (segundos) FEV 1 Volumen Normal Asma (después de broncodilatador ) Asma (antes de broncodilatador)

39. AGENTES AMBIENTALES QUE DEBEN SER CONTROLADOS AGENTES ESPECIFICOS Pólenes Dermatofagoides Caspas de animales Hongos Tartrazina y preservantes de alimentos Agentes presentes en el medio laboral IRRITANTES INESPECIFICOS Humo de tabaco Productos de la combustión intradomiciliaria Contaminación atmosférica Solventes y otros agentes químicos domésticos MEDICAMENTOS Betabloqueadores Antiinflamatorios no esteroidales

46. tiempo inicio y duración broncodilatadores

48. Broncodilatación Beta adrenérgicos Aerosoles presurizados . Nos referiremos al uso de salbutamol, que es el medicamento más empleado, aunque es posible usar otros beta adrenérgicos en dosis equivalentes. Partir con una inhalación (0,1 mg) cada un minuto por ocho veces, administrado con un reservorio o una bolsa de inhalación. Posteriormente seguir con una inhalación cada cinco minutos, hasta obtener un valor de PEF de 70% del teórico o del mejor valor del paciente. En casos de asma muy grave, es posible emplear dosis más altas, monitorizando cuidadosamente los eventuales efectos adversos. Nebulizadores continuos . Diluir 0,5 a 1 ml de solución de salbutamol (5 mg/ml) o su equivalente, en 3 ml de suero fisiológico y administrar con un flujo alto (5 l/min o más) de aire comprimido (u oxígeno), hasta que se complete la nebulización, lo que suele demorar 10 a 15 minutos. El tratamiento puede repetirse con intervalos de 20 a 60 minutos, según la respuesta obtenida. En casos de asma muy grave puede ser necesario emplear una nebulización continua. Aminofilin a En los enfermos sin tratamiento previo con teofilina se debe administrar una dosis de carga de 5 mg/kg por vía IV lenta. Continuar por vía oral o IV con una dosis ajustada al peso del enfermo y a las condiciones que modifican el metabolismo de la droga, usualmente entre 0,3 a 0,9 mg/kg/hora. En pacientes con tratamiento previo con teofilina se debe efectuar una teofilinemia (no administrar una dosis de carga de esta droga si no se dispone de teofilinemia): -Si su valor está por sobre 8 mg/l, administrar sólo el tratamiento de mantención, con una dosis ajustada al peso del enfermo y a las condiciones que modifican el metabolismo de la droga, usualmente entre 0,3 a 0,9 mg/kg/hora. -Si su valor está por debajo de 8 mg/l, emplear una dosis de carga proporcionalmente menor, y luego iniciar tratamiento de mantención.

50. PREVENCIÓN DE LAS CONSECUENCIAS A LARGO PLAZO EN EL ASMA “ REMODELLING”: ¿Podemos hacer algo para prevenirlo?

51. CÉLULAS MÚSCULO LISO: ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES INHIBICIÓN MECANISMOS PRODUCTORES DE CONTRACCIÓN Reducción concentración calcio intracelular Reducción expresión receptores muscarínicos Desacoplamiento receptores H 1 histamina

52. CÉLULAS MÚSCULO LISO: ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES POTENCIACIÓN MECANISMOS PRODUCTORES DE RELAJACIÓN Reducción desensibilización receptores  2 -adrenérgicos Aumento número receptores  2 -adrenérgicos Aumento actividad adenil-ciclasa Aumento actividad ATP-asa Na + -K +

53. CÉLULAS MÚSCULO LISO: ACCIONES DE LOS GLUCOCORTICOIDES Posible eficacia en fases G 1 y S ¿PREVENCIÓN FUNCIÓN PROLIFERATIVA MÚSCULO LISO?

54. Factores que contribuyen significativamente a la ausencia de hiperreactividad bronquial Panhuysen C et al Am J Respir Crit Care Med 1997

57. CAMBIOS DE LA MATRIZ EXTRACELULAR EN EL ASMA

58. Representación de un bronquio normal y asmático

65. A sma estable : Manejo Farmacológico

66. A sma bronquial estable : Manejo Farmacológico Pediatría

67. A sma bronquial crónica : Tratamiento Farmacológico Estratificado(I) Para síntomas leves intermitentes:  2 Agonistas de acción corta, 1-2 inh c/2-6h. (no exceder 8–12 inh/24h.) ó  2 Agonistas de acción prolongada, Formoterol 12  g c/12h. o Salmeterol 2 inh c/12h. Para síntomas leves persistentes:  2 Agonistas de acción corta, 1-2 inh c/2-6h. (no exceder 8–12 inh/24h.) ó  2 Agonistas de acción prolongada, Formoterol 12  g c/12h. o Salmeterol 2 inh c/12h. + Esteroides inhalados dosis baja .

68. A sma bronquial crónica : Tratamiento Farmacológico Estratificado(II) Para síntomas moderados persistentes: Referir a Especialista  2 Agonistas de acción corta, 1-2 inh c/2-6h. (no exceder 8 –12 inh/24h.)  2 Agonistas de acción prolongada, Formoterol 12  g c/12h o Salmeterol 2 inh c/12h. + Esteroides inhalados dosis media Si el control de los síntomas es suboptimo (persistente severa): Referir a Especialista  2 Agonistas de acción corta, 1-2 inh c/2-6h. (no exceder 8 –12 inh/24h.)  2 Agonistas de acción prolongada, Formoterol 12  g c/12h o Salmeterol 2 inh c/12h. + Esteroides orales o inhalados dosis alta + Teofilinas de liberación sostenida, 100 – 400 c/12h. (niveles séricos 8-12 µg/ml) Considerar: Antileucotrienos (Zafirlukast o Montelukast) / Anti IgE (moderados y severos)

69. asma bronquial fármacos largo plazo sintomáticos corticoides cromoglicato nedocromil beta2 larga acción metilxantinas antileukotrienos beta2 corta acción anticolinérgicos corticoides

71. Tratamiento: Asma grave Ciclo corto Gc orales 30-40 mg/24h/2 ó 3 Gc inhalados 800-1000 mcg/día Gc inhalados 1200-1600mcg/día dosis dosis Gc inhalados 400-500mcg/día dosis Gc inhalados >1000mcg/día mantenimiento Agonistas B 2 de larga duración Teofilinas y/o Brumuro de ipratropio - - - + + - Gc inhalados >2000mcg/día + Agonistas B 2 de larga duración + Teofilinas + Bromuro de ipratropio Gc orales - -

73. Pautas de tratamiento del asma. Tipo de asma Tratamiento Preventivo Tratamiento de rescate Educación Estadio 1. No es necesario B2 de acción corta Medidas de control ambiental Uso de inhaladores Estadio 2. Corticoide inhalado a bajas dosis <500µg Cromonas Anti-Leucotrienos? B2 de acción corta Medidas de control ambiental Uso de inhaladores Estadio 3. Corticoide inhalado a dosis = 500µg B2- larga duración Anti-Leucotrienos. B2 de acción corta Medidas de control ambiental Uso de inhaladores Estadío 4. Corticoide inhalado a dosis de 800-2000µg B2- larga duración B2 de acción corta Medidas de control ambiental Uso de inhaladores

74. E xacerbación aguda del asma : Manejo Farmacológico

75. E xacerbación aguda del asma : Manejo Farmacológico 1. Salbutamol (nebulizado) 2,5-5 mg, c/30-60 min. Luego c/1-4 h ó Salbutamol (inhalado) 4-8 inh, c/20 min x 3 dosis, luego c/1-4 h 2. Prednisona 40-60 mg VO c/6 h ó Metilprednisolona 60-120 mg c/6 h hasta revertir la crisis 3. Ipratropio 0,25-0,5 mg (nebulizado) ó Ipratropio 4 a 10 inh, c/4-6 h 4. Fenoterol/Ipratropio 20-30 gotas + 3 ml sol 0,9% nebulizado ó 4-8 inhalaciones ó Salbutamol/Ipratropio 4-8 inhalaciones

79. E xacerbación aguda del asma : Manejo Farmacológico P ediatría  2 Agonista IRA o respuesta inadecuada  2 Agonista + Ipratropio + Esteroides sitèmicos Hospitalizaciòn o ingreso a UCI Leve Moderada a Severa

80. E xacerbación aguda de asma : Manejo Farmacológico P ediatría O2 : mantener Sat O2  90 %  2 Agonistas : Salbutamol 400-800 mcg (Aerosol) o 2,5 mg (1 ampolla) c/20’ x 3 Ipratropio: 80-160 mcg (Aerosol) o 0,25 mg (20 gotas) c/20’ x 3 Esteroides sitémicos: prednisona: 1-2 mg/Kg/dìa (màximo 60 mgs) prednisolona o metilprednisolona

82. MANEJO EN EL SERVICIO DE URGENCIA Objetivos Los objetivos del manejo en el Servicio de Urgencia son: 1.- Evaluar objetivamente la gravedad de una crisis. 2.- Corregir la hipoxemia. 3.- Broncodilatar a los enfermos. 4.- Iniciar un tratamiento antiinflamatorio con corticoides sistémicos. 5.- Decidir el alta o el ingreso.

83. Tratamiento de la hipoxemia La muerte de los asmáticos se debe a la hipoxemia, por lo que su corrección inmediata es extremadamente importante. Crisis leve . Algunos pacientes consultan en los servicios de urgencia pese a que presentan crisis leves. Dado que no suelen presentar insuficiencia respiratoria (PaO2 <60 mmHg), no necesitan oxigenoterapia ni evaluación con gases en sangre arterial (GSA) o SaO2. Crisis moderada . Los pacientes con crisis moderadas deben recibir O2 por bigotera, idealmente en la cantidad necesaria para mantener una SaO2 sobre 90%. Si no se dispone de esta evaluación no invasiva, se debe administrar 1-2 L/min de O2. Si la respuesta al tratamiento antiasmático es favorable, no es necesario efectuar GSA. Si el paciente no responde al tratamiento después de una hora, efectuar GSA para evaluar PaO2 y, especialmente, PaCO2. Crisis grave . Estos pacientes deben iniciar inmediatamente su tratamiento con O2, por bigotera o máscara, idealmente en la cantidad necesaria para mantener una SaO2 sobre 90%. Si no causa una demora, es preferible tomar una muestra de sangre arterial apenas ingrese el paciente. Si no se dispone de monitorización no invasiva, se debe administrar empíricamente 2-3 L/min de O2 por bigotera o máscara al 35%. Aproximadamente 30 minutos después de iniciado el tratamiento es conveniente tomar una muestra de GSA para evaluar la respuesta a la oxigenoterapia, así como la presencia de hipercapnia y de acidosis.

84. Antibióticos La causa más frecuente de las crisis de asma son las infecciones respiratorias, la mayoría de las cuales son de origen viral. No obstante, considerando que es difícil excluir una infección bacteriana, habitualmente se indican antibióticos en presencia de expectoración purulenta y: - cuadros de duración mayor de una semana, - fiebre elevada o - imposibilidad de descartar una neumonía con una Rx. En estos casos el tratamiento de elección es un macrólido, el cual debe indicarse por un mínimo de siete días (tres para azytromicina).

85. Hospitalización Los factores que deben ser empleados para decidir la hospitalización son los siguientes: -Antecedentes de hospitalizaciones por asma grave. -Antecedentes de asma grave, en tratamiento con esteroides sistémicos o en altas dosis en aerosol. -Crisis prolongada antes de consultar al SU. -Crisis que amenazan la vida. -Respuesta inadecuada después de 1 a 2 horas de tratamiento en el Servicio de Urgencia. -Persistencia de la obstrucción bronquial evaluada con PEF menor del 60% teórico o el mejor del individuo. -Dudas de la factibilidad del cumplimiento de indicaciones. -Condiciones sociales, culturales o de transporte inadecuadas.

86. Alta del Servicio de Urgencia Los índices para decidir el alta son los siguientes : -Buena respuesta sintomática. -Recuperación del PEF a valores sobre el 70% del teórico o el mejor del individuo. -Estabilidad de la respuesta por al menos 60 minutos

88. Corticoides Su empleo es obligatorio, ya que ellos aceleran la mejoría del paciente, al disminuir el trastorno fundamental del asma, la inflamación. Su efecto demora entre 4 y 6 horas en hacerse evidente. Durante las crisis siempre deben usarse por vía sistémica. Si bien no se ha demostrado que la vía oral sea inferior a la parenteral, se suele preferir esta última en enfermos graves debido a que la vía enteral es menos segura por eventuales vómitos o problemas de absorción. En las crisis leves a moderadas es preferible usar prednisona o una droga equivalente, por vía oral, en dosis de 30-60 mg. Posteriormente se debe indicar una dosis diaria similar para los siguientes días. En las crisis moderadas a graves se debe emplear la vía sistémica (hidrocortisona 300 mg IV o su equivalente).

89. Afinidad y potencia de los glucocorticoides 1 330 600 980 1200 1 3,6 0,4 9,4 18 Dexametasona Flunisolida Beclometasona Budesonida Fluticasona Potencia blanqueadora Afinidad de unión al receptor

91. Características de la Ciclesonida Menores efectos locales por ser administrado como droga madre inactiva (R-ciclesonida) activada a nivel de epitelio respiratorio (desisobitiril-ciclesonida) y presentar menor depósito orofaríngeo Menor posología con 1 dosis diaria por mayor tiempo de acción por ser altamente lipofílica (mayor retención tisular) y sufrir una mayor esterificación en el pulmón a esteres más lipofílicos de depósito (oleato y palmitato des-CIC) y lograr mayor concentración pulmonar (52%) por estar en solución como HFA (partículas más finas) y no en suspensión como CFC Menores efectos sistémicos debido a una baja biodisponibilidad oral, elevada metabolismo de primer paso en hígado, baja activación sistémica, mayor ligadura a proteínas con menor droga libre (1-2%) y menor vida media en sangre con elevada tasa de eliminación

92. Dosis recomendadas de los corticoides inhalados 80 mcg 160mcg 320mcg >640mcg < 125mcg 125 a 250mcg 250 a 500mcg 500 a 1000mcg < 200mcg 200 a 400mcg 400 a 800mcg 800 a 1600mcg Dosis bajas Dosis medias Dosis altas Dosis muy altas ciclesonida fluticasona budesonida

93. Farmacocinética y farmacodinamia de los corticoides inhalados 152/228 69 84 120 Tasa de eliminación (L/h) 0,36/3,4 7,8 2,8 2,7 Vida media (hs) si no si no Esterificación muy alta alta baja moderada Lipofilia 1200 1800 935 1345 Afinidad por receptor si no no poca Activación local 99% 90% 88% 87% Ligadura a proteínas solución suspensión suspensión solución Forma 52% 16% 28% 51% Concentración pulmón <1% <1% 11% 26% Biodisponibilidad oral Ciclesonida Fluticasona Budesonida Beclometasona

97. GRAVEDAD DE UNA CRISIS DE ASMA LEVE MODERADA GRAVE ** DISNEA al caminar puede acostarse al hablar prefiere sentarse en reposo se apoya en extrem sup HABLA EN párrafos frases palabras FRECUENCIA RESPIRATORIA aumentada aumentada a menudo sobre 30 rpm USO MUSCULOS ACCESORIOS Y RETRACCION habitualmente ausentes habitualmente presentes habitualmente presentes PULSO/MIN < 100 100-120 > 120 PULSO PARADOJICO ausente > 10 mmHg posible 10-25 mmHg frecuente > 25 mmHg

98. GRAVEDAD DE UNA CRISIS DE ASMA PEF*** > 70-80% 50-70% < 50% PaO2**** normal > 60 mmHg < 60 mmHg SaO2**** > 95% 91-95% <90% PaCO2 < 45 mmHg < 45 mmHg >45 mmHg LEVE MODERADA GRAVE **

99. Ataque leve Descripción . Aumento en la intensidad de las molestias que no ceden con el tratamiento usual y que limitan las labores físicas de gran intensidad. Siente poca dificultad respiratoria en reposo, puede hablar sin problemas, puede acostarse horizontalmente sin claro aumento de la disnea y no despierta por el asma. PEF entre 70% y el valor normal. Tratamiento. Indicar una inhalación de un broncodilatador por dos a cuatro veces, según alivio de las molestias, por tres veces, cada 20 minutos (total de inhalaciones: 6 a 12 en la primera hora). Además, se le debe indicar aumentar la dosis de corticoides en aerosol, y continuar el tratamiento con broncodilatadores cada 4 a 6 horas.

100. Ataque moderado Descripción. Aumento en la intensidad de las molestias que no ceden con el tratamiento usual y que limitan la posibilidad de efectuar labores físicas de mediana intensidad; prefiere estar en reposo por su disnea o ésta le dificulta decir una frase completa o el sueño. El paciente también tiene un ataque moderado si un ataque leve no se alivia después de una hora o si las molestias reaparecen al cabo de unas pocas horas. PEF entre 50 y 70% del valor teórico. Tratamiento. Indicar una inhalación de un broncodilatador por cuatro a seis veces, según alivio de las molestias, por tres veces cada 20 minutos (total de inhalaciones: 12 a 18 en la primera hora). Además, se debe indicar aumentar al doble la dosis de corticoides en aerosol, indicar prednisona (20 a 60 mg), continuar el tratamiento con broncodilatadores cada 4 a 6 horas. Se debe indicar consultar telefónicamente o en el policlínico a la brevedad posible.

101. Ataque grave Descripción . El paciente tiene dificultad respiratoria en reposo, sólo puede decir unas pocas palabras, debe permanecer sentado apoyado en sus manos, presenta cianosis de labios o uñas. También tiene un ataque grave si un ataque moderado no se alivia después de seis horas o si las molestias reaparecen al cabo de unas pocas horas. PEF bajo 50% del valor teórico. Tratamiento . Indicar una inhalación de un broncodilatador por seis veces y luego dos inhalaciones cada cinco minutos hasta obtener ayuda médica (total de inhalaciones: 30 en la primera hora). Además, se le debe indicar prednisona (60 mg) y trasladarse lo más rápidamente posible a un Servicio de Urgencia, en lo posible en una ambulancia con oxígeno. Si existen dudas respecto a la intensidad del ataque, porque el enfermo presenta algunas molestias descritas en dos categorías diferentes, se debe calificar el ataque de mayor intensidad.

102. 5-LO = 5 lipoxygenase; FLAP = 5-lipoxygenase-activating protein; 5-HPETE = 5-hydroperoxyeicosatetraenoic acid; CysLT 1 = cysteinyl leukotriene antagonists Adapted from Holgate ST et al J Allergy Clin Immunol 1996;98(1):1-13. Leucotrienos en Asma Cascada del ácido araquidónico Mediador de quimiotaxis de neutrófilose immunomodulacvión Mediadores de secreción mucosa, edema, eosinofilia, and broncoconstricción Ácido Araquidónico CysLT receptor antagonistas 5-HPETE LTB 4 LTC 4 LTD 4 LTE 4 LTA 4 F-LO y FLAP inhibidores FLAP 5-LO