Este documento describe la Neoplasia Endocrina Múltiple (NEM-1), un síndrome caracterizado por tumores en las glándulas paratiroides, el sistema neuroendocrino pancreático y la piel. La NEM-1 se hereda de forma autosómica dominante y se debe a mutaciones en el gen supresor tumoral NEM-1. Los síntomas incluyen tumores cutáneos como angiofibromas y colagenomas, así como hipersecreción hormonal. El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos y de labor

1. Neoplasia Endocrina Múltiple Dr. José Luis Charles González Residente de Medicina Interna Ciudad Victoria, Tamaulipas Abril 2011

2. Objetivos Introducción y definición Tumores cutáneos y endocrinos Fisiopatología Epidemiologia Cuadro clínico Exploración física Diagnostico diferencial Hallazgos histológicos Tratamiento Complicaciones

3. Definición También llamado Síndrome de Wermer Síndrome tumoral familiar Se caracteriza por la aparición de tumores en: Glándulas paratiroides (mas frecuentes, hiperparatiroidismo e hipercalcemia) Sistema neuroendocrino entero pancreático Hipófisis anterior Piel Otros incluyen gastrinomas, insulinomas, prolactinomas, tumores carcinoides Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

4. Tumores cutáneos Los tumores cutáneos son comunes en la NEM-1 Su apariencia sutil los hace poco perceptibles Estos incluyen: Angiofibromas Colagenomas Lipomas Arch Dermatol. Jul 1997;133(7):853-7 J Am Acad Dermatol. Aug 2009;61(2):319-22

5. Tumores cutáneos Estos pueden servir de marcadores para el diagnostico En pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison por gastrinomas, mas de 3 angiofibromas o 1 o mas colagenomas tuvo sensibilidad de 75% y especificidad de 95% para el diagnostico de NEM-1 J Clin Endocrinol Metab. Nov 2004;89(11):5328-36

6. Fisiopatología Herencia de mutación en el gen de supresión tumoral NEM-1 Para el desarrollo de una tumoración, se requiere de la mutación en ambos alelos del gen, inactivando la producción normal del gen Horm Metab Res. Jun 2005;37(6):369-74 Hum Mutat. Jan 2008;29(1):22-32 J Intern Med. Jul 2009;266(1):53-9

7. Fisiopatología En gente sin NEM-1, deben ocurrir mutaciones somáticas independientes para que se desarrolle el tumor En un individuo con NEM-1, ya existe una primera mutación en cada célula del paciente, y solo requiere una mutación somática adicional J Invest Dermatol. Apr 1998;110(4):438-40 Cancer Res. Jan 15 1999;59(2):274-8

9. Epidemiologia La frecuencia de la NEM-1 se estima que sea de 1 caso por cada 30,000 personas. Nat Rev Cancer. May 2005;5(5):367-75

10. Epidemiologia Los tumores cutáneos y endocrinos benignos causan morbilidad, y las malignidades causan la mayor mortalidad. No hay predilección por algún tipo de raza en especifico para la NEM-1, los mismo en cuanto a la relación hombre : mujer. Nat Rev Cancer. May 2005;5(5):367-75

11. Epidemiologia Los tumores endocrinos en la NEM-1 se presentan usualmente en la adolescencia, aunque los síntomas pueden aparecer hasta años después. El diagnostico usualmente se retrasa hasta la cuarta década de la vida. Nat Rev Cancer. May 2005;5(5):367-75

13. Epidemiologia Los tumores cutáneos en la NEM-1 se desarrollan antes de las manifestaciones clínicas de los tumores endocrinos; también se presentan usualmente en la adolescencia. El reconocimiento de estos tumores cutáneos se utiliza en el diagnostico pre sintomático de pacientes con NEM-1. Intern Med. 2008;47(11):1067-8 Endocr Pathol. Spring 2009;20(1):78-83

14. Cuadro clínico Los tumores cutáneos en la NEM-1 son de larga evolución, con crecimiento lento o nulo, que los diferencia de procesos inflamatorios de la piel Se debe investigar por síntomas de hipersecreción hormonal, por familiares con tumores cutáneos o endocrinos similares, o si alguno padece de esclerosis tuberosa. Intern Med. 2008;47(11):1067-8 Endocr Pathol. Spring 2009;20(1):78-83

15. Síntomas Dolor abdominal Ansiedad Melena Distención abdominal Epigastralgia Disminución de la libido Fatiga Cefalea Amenorrea, infertilidad Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

16. Síntomas Anorexia, hiporexia Pérdida del vello facial o corporal (en los hombres) Pérdida de la coordinación Confusión Mialgias Náuseas y vómitos Sensibilidad al frío Pérdida involuntaria de peso Problemas de visión Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

17. Signos Coma (si la hipoglucemia no se trata) Cálculos renales Hipotensión arterial Galactorrea Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

18. Exploración física Los angiofibromas son pápulas rosas o café claras, teleangiectasicas, de 1-4 mm de diámetro. Aproximadamente pueden presentarse de 2-50 lesiones. Se localizan en la parte central de la cara. En estudios separados, la incidencia reportada fue del 5% al 88% de pacientes con NEM-1. Arch Dermatol. Jul 1997;133(7):853-7 J Clin Endocrinol Metab. Nov 2004;89(11):5328-36 Intern Med. 2008;47(11):1067-8 J Am Acad Dermatol. Nov 1999;41 (5 Pt 2):890-2 J Eur Acad Dermatol Venereol. Jul 2008;22(7):835-8 Endocr J. Oct 2000;47(5):569-73

20. Angiofibromas Son mas pequeños y menos numerosos que en la esclerosis tuberosa. Su edad de presentación (2ª década de la vida) es mas tardía en la NEM-1 que en la esclerosis tuberosa (1ª década). Los pacientes con NEM-1 no muestran los hallazgos de la esclerosis tuberosa como afección de la frente, múltiples fibromas periungueales y picadura de los dientes. J Child Neurol. Sep 2004; 19(9):643-9

21. Colagenomas Son pápulas del color de la piel, ligeramente hipopigmentadas, firmes, redondeadas a ovales, de 0.2-2 cms de diámetro, pudiendo ser muchas pequeñas o pocas y grandes. Se localizan en la parte superior del tronco y en el cuello principalmente. Su incidencia en pacientes con NEM-1 varia del 0-72%, siendo lesiones múltiples en 83-91% de los casos. Arch Dermatol. Jul 1997;133(7):853-7 J Clin Endocrinol Metab. Nov 2004;89(11):5328-36 J Eur Acad Dermatol Venereol. Jul 2008;22(7):835-8 Clin Dermatol. Jul-Aug 2006;24(4):281-8 J Am Acad Dermatol. May 2007;56(5):877-80

22. Colagenoma en el hombro de un masculino de 65 años con Hiperparatiroidismo y síndrome de Zollinger-Ellison.

23. Lipomas Son nódulos subcutáneos suaves, compresibles, que son generalmente de 0.5-5 cms de diámetro, solitarios o múltiples, que se presentan en el tronco, las extremidades o cuero cabelludo. Su incidencia en pacientes con NEM-1 varia del 3-34%. Arch Dermatol. Jul 1997;133(7):853-7 J Clin Endocrinol Metab. Nov 2004;89(11):5328-36 J Eur Acad Dermatol Venereol. Jul 2008;22(7):835-8

25. Exploracion fisica Hallazgos adicionales incluyen: Manchas “café con leche” (no especificas, 3 o menos en NEM-1, 6 manchas o mas en la neurofibromatosis) Manchas hipopigmentadas (incluyendo manchas tipo confeti, aunque son mas comunes en esclerosis tuberosa) Pápulas gingivales (asociadas a esclerosis tuberosa y síndrome de Cowden) Fibromas periungueales solitarios Arch Dermatol. Jul 1997;133(7):853-7

27. Diagnostico diferencial Síndrome de Birt-Hogg-Dube (triada de fibrofoliculoma, tricodiscoma y acrocordones) Nevos de tejido conectivo Síndrome de Cowden (Hamartomas múltiples) Pápulas fibrosas de la cara Nevo melanocitico Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

28. Diagnostico diferencial Siringoma (neoplasia de componentes ductales) Triquilemoma (neoplasia de folículos pilo sebáceos) Tricoepitelioma (forma superficial de tricoblastoma) Tricofoliculoma (hamartoma poco común de folículos pilosos) Esclerosis tuberosa (hamartomas de piel, cerebro, ojos, riñones, corazón) Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

29. Estudios de laboratorio Examinar en busca de evidencia de hipersecreción hormonal, en pacientes con angiofibromas, colagenomas y lipomas, así como estudios de imagen para documentar tumoraciones. Los estudios del DNA se encuentran disponibles, pero identifican una mutación solo en 80% de los casos de pacientes con NEM-1 familiar. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

30. Laboratorio y gabinete Nivel de cortisol en la sangre Tomografía computarizada del abdomen Tomografía computarizada de la cabeza Glucemia en ayunas Examen de insulina Resonancia magnética del abdomen Resonancia magnética de la cabeza Biopsia de paratiroides Corticotropina en suero Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

31. Laboratorio y gabinete Calcio en suero Hormona folículoestimulante en suero Gastrina en suero Glucagón en suero Hormona luteinizante en suero Hormona paratiroidea en suero Prolactina en suero Hormona estimulante de la tiroides en suero (rara vez utilizada) Ecografía del cuello Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

32. Procedimientos La biopsia de piel, puede o no ser requerida en la NEM-1, dependiendo de la apariencia clínica, la experiencia del medico, así como la localización de los hallazgos dermatológicos. Siendo utilizados estos parámetros para ayudar a establecer el diagnostico de NEM-1. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

33. Hallazgos histológicos En el angiofibroma encontramos fibrosis dérmica, ectasia de vasos sanguíneos y células estrelladas en dermis superior. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

34. Hallazgos histológicos En el colagenoma encontramos incremento en las cantidades de colágeno y fibras elásticas normales o disminuidas. Pueden dar la impresión de normalidad, por lo que la biopsia debe incluir piel sana circundante. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

35. Muestra histológica de un colagenoma que revela colágeno denso y delgado en la dermis reticular. Se demostró elasticidad reducida. Se debe realizar escisión elíptica que contenga piel sana para comparar con el colagenoma al tomar la biopsia. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

36. Hallazgos histológicos En el lipoma encontramos un nódulo circunscrito por adipocitos distribuidos de manera uniforme. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

37. Tratamiento Puede existir el deseo remoción quirúrgica tumoral debido a cuestiones estéticas, principalmente en angiofibromas grandes faciales. Puede realizarse escisión por afeitado, dermoabrasión y laser de dióxido de carbono. J Am Acad Dermatol. Nov 2001;45(5):731-5

38. Tratamiento Se ha logrado mejoría cosmética en pacientes con angiofibromas de NEM-1, por medio de la escisión por afeitado; en algunos casos las lesiones tratadas de esta forma reaparecen lentamente. Los colagenomas y los lipomas pueden ser extirpados; los lipomas pueden también ser tratados por liposucción. J Am Acad Dermatol. Nov 2001;45(5):731-5

40. Complicaciones Los tumores con hipersecreción hormonal pueden causar: Hipercalcemia y nefrolitiasis recurrente (hiperparatiroidismo) Síndrome de Zollinger-Ellison (hipergastrinemia) Hipoglucemia (hiperinsulinemia) Amenorrea (Hiperprolactinemia) Acromegalia (Exceso de hormona del crecimiento) Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

41. Complicaciones Los tumores de la glándula pituitaria pueden causar síntomas relacionados con el efecto de masa. Los tumores endocrinos pancreáticos (gastrinomas), se vuelven malignos en el 50% de los casos. Los pacientes no tratados mueren de enfermedad por ulcera péptica, carcinoma pancreático endocrino metastasico o malignidad carcinoide de tubo digestivo alto. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

42. Complicaciones Los tumores cutáneos en la NEM-1, como los angiofibromas, colagenomas y lipomas, no causan sintomatología de manera común, y son mas una cuestión estética. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2001;86(12):5658-71

43. Conclusiones Enfermedad poco frecuente, no rara El diagnostico se obtiene una vez iniciados los síntomas, o por cuestiones estéticas Algunas variedades de presentación se asocian a mal pronostico Es preciso el diagnostico clínico e histopatológico adecuado para diferenciar entre algunas variedades

44. GRACIAS