05 Abordaje de las dislipidemias

1. Capitulo 3 ABORDAJE DIAGNOSTICO DE LAS DISLIPIDEMIAS Cristina Haydee Cortes Salazar

3. HISTORIA CLINICA COMPLETA: 1.-Enfermedades cardiovasculares relacionadas con aterosclerosis 2.-Historia familiar Muertes cardiovasculares prematuras Pancreatitis Hta Diabetes Obesidad dislipidemias 3.-factores de riesgo cardiovascular *tabaco *HTA *Diabetes tipo 2 *Intolerancia a la glucosa *Síndrome metabólico 4.- medicamentos =>alteran perfil lípidos *glucocorticoides *retinoides *bloqueadores-beta *estr0genos *progestagenos *antirretrovirales *antihipertensivos 5.- alcoholismo

4. 6.- causas secundarias de dislipidemias *hipotiroidismo *Sindrome nefrotico *colestasis *insuficiencia renal *hiperglucemia 7.-evaluación de dieta y de la actividad física

5. EXPLORACION FISICA: XANTOMAS TENDINOSOS ERUPTIVOS TUBEROSOS Protuberancias _ talón Aquiles, extensores manos Dx. Hipercolesterolemia familiar Aparicion depende de la edad Dificil de diferenciar de roce zapato --TAC ,resonancia-- Pápulas pequeñas Borde eritematoso Centro blanquecino Confluentes Frecuente en sitios de presión Dx. Trigliceridos arriba de 1000mg/dl desaparecen cuando se normalisan Nodulos Rodillas y codos Irregulares Poco moviles Lesiones dependientes de la dermis Dx. Disbetaliproteinemia o hipercolesterolemia familiar Raro … deposito lipidico de color amarillo en pliegues de manos XANTHOMATA ESTRIADA PALMARIS bisbetalipoproteinemia o colestasis

6. XANTELASMA Lípidos en piel de parpados INICIO: ven pápulas incoloras en parpado inferior Crecen y toman color blanquecino se unen = placas Descrita en H.F + hipoalfalipoprotinemia ARCO CORNEAL Deposito de lípidos en el margen de la cornea Prevalecía aumenta con edad

7. DISMINUCION EN INTENSIDAD DE PULSOS POPLITEOS, PEDIOS Y TIBIALES POST. Estimación del índice tobillo/brazo = aterosclerosis insuf. Arterial de miembros inferiores División de presiones sistólicas =índice tobillo/brazo Valores menores de 0.9 aterosclerosis + riesgo muerte cardiovascular infarto del miocardio enf. Vascular cerebral 0.5-0.9 por claudicación intermitente 0.21-0.49 dolor en reposo < 0.2 pronostico perdida de extremidad

8. PRESION ARTERIAL optima 120 mmhg 80 mmhg sistólica diastolica HTA 140 mhg o mas 90 mmhg o mas prehipertension 120-139 80-89

9. Hipertensión estadio I 140-159 mmhg 90-99 mmhg Hipertensión estadio II Mayor 160 mmhg Mayor 100 mmhg

10. INDICE DE MASA CORPORAL Indicador de la cantidad de tejido adiposo Optimo: 20 y 25 kg/m2 Sobrepeso: 25 y 29.9 kg/m2 Obesidad: = o + 30 kg/m2 + riesgo dislipidemias rebasa IMC de 25 Asia pacifico IMC 23-24.9 obesidad +25 Mexicanos obesidad = o + de 27 OMS

11. PERIMETRO DE CINTURA Forma + accesible de estimar la cantidad de grasa intraabdominal OMS 102 cm 88cm México + de 90 cm  aumento 40% diabetes tipo 2 o HTA Mujeres 84 cm Sec. Salud = 90 cm ambos

12. FEDERACION INTERNACIONAL DE DIABETES Latinoamérica 90cm 80cm Encuesta nacional de salud 2000 Mejor cap. Dx. diabetes 95.3 cm 96.6 cm S. 0.6 ES 0.6 VP - 0.95 VP + 0.09 S. 0.65 E. 0.65 VP- 0.95 VP+ 0.12 SI EL DESENLACE ES HTA PUNTO DE CORTE MENOR DE 94cm PARA AMBOS

13. MEDICION DE CINTURA Mitad de la línea trazada entre borde inferior de costillas y borde superior de la cresta iliaca A nivel de la línea axilar anterior

14. ESTUDIO DE FAMILIA Hipelipidemias primarias Familiar combinada Nuevos casos Incluir a familia en Tx. *Edad *complicaciones vasculares *Diabetes *HTA *Edad de presentación de afectación vascular *Lípidos sericos Miembros familia fallecidos: Edad defunción Causa enfermedades

15. EXAMENES DE LABORATORIO Química sanguínea Fosfatasa alcalina Examen general de orina

16. DISLIPIDEMIAS POR FARMACOS

17. DIURETICOS TIAZIDAS concentración : colesterol LDL 5-10% triglicéridos 5-15% Dosis mayores a 50mg/dia de hidroclorotiazida Dislipidemias + en mujeres posmenopáusicas Colesterol HDL no significativo Diuréticos de asa Similar a las tiazidas + EFECTO NEUTRO SOBRE METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS

18. BLOQUEADORES-BETA trigliceridos 10-40% colesterol HDL 5-20% Colesterol LDL no significativo Cardioselectivos y predominio beta-1 -efectos Pindolol y bisoprolol Dislipidemia es mayor empleo de: 1.- propanolol 2.- atenolol 3.- metropolol Estimulación alfa (= supresión beta adrenergica)  - actividad de la lipasa lipoproteica  -catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos Hipertrigliceridemia modifica la composición de las HDL Aumento del catabolismo

19. OTROS ANTIHIPERTENSIVOS (INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA, BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO, BLOQUEADOREAS ALFA ADRENERGICOS) Inhibidores De enzima convertidora Poca magnitud sobre la sensibilidad a la insulina y los lípidos sanguíneos * Ausencia de efecto *reducción de 5% en colesterol LDL y triglicéridos + factibles en casos en que - albuminuria Bloqueadores de canales de calcio No modifican la concentración de los lípidos Bloqueadores alfa adrenérgicos Aumentan colesterol HDL 2-5% Disminuyen colesterol LDL 5% Triglicéridos 5-15% Limitado ya que algunos como DOXOZASINA  tasa mayor de IC y eventos cardiovasculares

22. TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL Uso combinado de estrógenos y progestagenos por vía oral  + colesterol LDL 10-15% discretos en colesterol HDL R= variables triglicéridos R= modulada por tipo de progestageno NORETISTERONA .- - colesterol HDL revierte hipertrigliceridemia (estrógenos) MEDROXIPROGESTERONA – gravedad de hipertrigliceridemia TIBOLONA - colesterol HDL Efectos de la terapia de reemplazo hormonal son modulados por la coexistencia de hiperglucemia CUIDADO mujeres con diabetes en descontrol con hipertrigliceridemia

23. ANTICONCEPTIVOS ORALES Efecto sobre lípidos sanguíneos depende tipo de andrógeno empleado Progestageno con acción androgenica (LEVONORGESTREL) + efectos adversos + colesterol LDL 10% + Trigliceridos 50% - colesterol HDL 15% Progestagenos de 3ra. Generación GESTODENO Y DESOGESTREL – efectos adversos LDL y HDL

26. RETINOIDES ISOTRETINOINA + colesterol LDL 15% Triglicéridos 35-144% Hiperlipidemia = sujetos con hiperlipidemia preexistente o con diabetes m. ACITRETINA X hipertrigliceridemia grave y historia de quilomicronemia

27. INMUNOSUPRESORES Recipientes de transplantes desarrollan hiperlipidemia  corticosteroides + otros medicamentos (efectos lípidos sanguíneos) Ciclosporina + esteroides - azatioprina + colesterol LDL 10-50% Triglicéridos 5-70% Colesterol HDL 5-90% Ciclosporina + Col. LDL 31% + apoB 12%

28. Aumenta expresión del gen del factor SRBEP-2  síntesis hepática de colesterol y triglicéridos Inhibe conversión del colesterol en sales biliares  síntesis de lipoproteínas Compite con estatinas para ser metabolizada por cyp P450 3 A 4 Aumenta riesgo de tener efectos musculares por estatinas PRAVASTATINA Y FLUVASTATINA

29. ANTIPSICOTICOS Clozapina y el haloperidol + concentración de triglicéridos 30-40% Efectos largo plazo menores ANTICONVULSIVANTES CARBAMAZEPINA + COLESTEROL 15% + COLESTEROL HDL 30% FENITOINA Y FENOBARBITAL + colesterol 5-15% Colesterol HDL variable

30. DIAGNOSTICO POR SINDROMES Y ETIOLOGIAS Análisis por síndromes facilita el Dx. Diferencial de las dislipidemias

31. DIAGNOSTICO DIF. DE HIPERCOLESTEROLEMIA AISLADA Colesterol total + de 200 mg/dl Triglicéridos – de 150 mg/dl 1.- ¿acumulo de lipoproteínas de alta o baja densidad? Colesterol HDL + de 60 mg/dl = ALTA DENSIDAD Colesterol LDL + de 130 mg/dl = BAJA DENSIDAD

33. HIPERCOLESTEROLEMIA AISLADA GRAVE Única causa primaria HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Dislipidemia con + riesgo de ateroesclerosis Autosomica dominante Autosomica recesiva 1/500 habitantes heterocigotos 1/1000 000 en homocigotos Encuesta nacional enfermedades crónicas Perfiles de lípidos compatibles -1% adultos Sobreviven de IAM esta en 5% de los casos

35. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR CUADRO CLINICO Autosomica dominante heterocigota + común Colesterol total 300-400 mg/dl Triglicéridos ligeramente elevados (1/3) acumulo remanentes o de IDL ½ casos bajo colesterol HDL (**) Detectable en nacimiento (sangre cordón umbilical) col. Total <92 col. LDL >41 XANTOMA ARCO CORNEAL homocigota Eventos coronarios 2 veces + xantomas Duración y magnitud Colesterol + de 500 mg/dl rara Se asocia consanguinidad Complicación: cardiopatía isquemica prematura Síntomas coronarios H. 45%- 50 años 75%-60 años , 80%-70 años M. 20, 45 75 %

36. Estudios con base en Inglaterra 1000 heterocigotos Muerte cardiovascular 125 Mujeres 20-39 años Riesgo relativo en adultos 10.12 hombres 5.36 mujeres Riesgo disminuye con la edad ESTATINAS homocigotos Ateromas en válvulas aorticas y mitral, arterias pulmonares, aorta torácica y abdominal

37. Autosomica recesiva Gran tamaño + tuberosos Hipertrigliceridemia es mayor

38. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR DIAGNOSTICO FH sospechada cualquier caso con colesterol por arriba de 300mg/dl o cuando a habido evento cardiovascular a edad prematura Se confirma con detección de xantomas tendinosos en caso índice o algún familiar Para clasificar a los familiares de un probando se crearon los criterios diagnostico: MEDPED alta especificidad (0.98) todos grupos (familia o general) Sensibilidad baja (0.54) en población general Es mayor en familiares (0.8-0.85)

41. Produce proteína precursora alto cont. De manosa Adquieren cadenas de carbohidratos = cambian estructura y aumentan peso molecular 45 min En membrana cel. “coated pits” = interactúan proteína clatrina (mantiene alineado en sup. Cel.) Membrana cel. Invagina = vesícula endocitica Vesículas se disocian = endosomas

42. En el interior pH – 6.5  permite disociación del complejo lipoproteína-receptor LDL Permite que el receptor se recicle y vuelva a la membrana cel. 10 MIN. Colesterol obtenido **suprime la actividad de la HMG-CoA reductasa **Activa ACAT - Síntesis intracelular de colesterol Enzima encargada de esterificar colesterol Almacenarlo como esteres de colesterol

43. Mutaciones receptor LDL : 5 categorías por consecuencias funcionales de mutación Defecto en la unión a la apoB de la LDL al receptor mayoría alelos mutantes en receptor LDL producen proteínas con + de un tipo de defecto. Proteína del receptor trasportada normal a sup. Cel. Pero solo une lipoprot. Ricas en apoE Clase 3 Mas común . Defecto en transporte entre RER y AG ; 2 subtipos: 2ª.- proteína no puede ser transportada fuera de RER 2b.-parte del receptor maduro es expresado en la sup. celular Clase 2 Falla completa para producir receptor inmuprecipitable -- casos muy graves– reducen numero de receptores LDL funcionales Clase 1

44. Defecto en disociación acido dependiente del receptor y el ligando en el endosoma  esencial en reciclaje de receptor Clase 5 Mutación = defecto en la internalizacion 4ª.- mutación esta en el dominio citoplasmático del receptor y afecta secuencias necesarias para migración de complejo receptor-lipoproteína hacia vesículas 4B.- se encuentra en dominios del receptor que facilitan la union a la membrana cel. R= receptores pobre adherencia a sup cel. Clase 4

45. Metodologías para identificar mutaciones receptor LDL + utilizada es yamamoto Gravedad de enf. Es modulada por el tipo de mutación. Las que eliminan producción de receptor = + graves Las que cambian sentido de transcripcion del receptor = conservan cierta funcionalidad

46. MUTACIONES DEL RECEPTOR LDL mexicanos 46 probandos Se demostraron xantomas tendinosos en todos casos Estudio familiares  68 casos nuevos Todos los casos = autosomica dominante Colesterol 360+- 63 Colesterol LDL 287 +- 62 80% en probandos Enf cardiovascular 45 casos Edad menor a la de los probandos Col. 338 +- 134 Co. LDL 258 +- 122 17 casos con mutaciones en receptor LDL

47. DEFECTOS EN EL GEN DE LA apoB (OMIM 14401,0) 1er. 1989 sustitución de arginina por glutamina en la posición 3500 10% de afinidad normal por el receptor LDL Cambio de arginina por cisteina en posición 3531 Solo 2 familias con este defecto Defecto de afinidad al receptor - frecuente 1995 1era. mutación triptofano por arginina (escocia) y asiáticos Concentraciones de colesterol menores que los causadas por defectos en receptor LDL ---menos xantomas tendinosos---- Diferencia es atribuible a que un porcentaje de las LDL contienen en su superficie a la apoE  puede servir como ligando para que las partículas sean depuradas por el receptor LDL

48. Único caso en Latinoamérica Hombre de 44 años Padre originario de cataluña epaña Colesterol 370 mg/dl Colesterol LDL 300 mg/dl Colesterol HDL 32 mg/dl Triglicéridos 189 mg/dl Xantomas tendinosos en probando Tres de sus 4 hijos con hipercolesterolemia

49. HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR AUTOSOMICA RECESIVA (MIM603813) Su cuadro clínico es intermediario entre la forma heterocigoto y homocigoto de la HF autonómica dominante Lesiones vasculares entre 40 a 60 años , xantomas grandes *Región en cromosoma 15q25-q26 *locus 1q36.1-p35 .- proteína de 308 aminoácidos … adaptador a la membrana del receptor –ldl dominio proteína ARH – receptor LDL

50. Tx . Estatinas reducción de mortalidad total …..mejor relación costo/eficacia La respuesta al tratamiento depende del numero e receptores LDL funcionales 20% Resinas tx. Complementario .. Poco eficaz con efectos colaterales gastrointestinales

52. DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR LDL Aumento de la concentración de colesterol hepático  cambios adaptativos en hepatocito Inhiben la expresión del factor SREBP-1(regulador de la expresión del gen del receptor LDL Acumulo de lipoproteínas de baja densidad en el plasma

53. PERDIDAS URINARIAS DE LIPOPROTEINAS Y OTROS COMPUESTOS Perdida de macromoléculas en la orina a sido implicada en la génesis de la hiperlipidemia Px. Con SN existencia de HDL apoAI apoCll fosfolipidos cidos grasos esteres de colesterol Perdida de HDL explicacion de niveles bajos