El documento describe los estudios sobre el uso de rituximab en el tratamiento de la nefritis lúpica. Los estudios observacionales iniciales mostraron alta eficacia clínica de rituximab. Sin embargo, un estudio controlado no pudo demostrar una diferencia estadísticamente significativa en la adición de rituximab a la terapia convencional. Aunque no se descarta el potencial de rituximab, se necesitan más estudios aleatorizados y controlados para evaluar su papel como tratamiento para esta complicación grave del lupus eritem

1. RITUXIMAB
EN NEFRITIS LÚPICA
M.R NEFROLOGIA HEMER H. CALDERON ALVITES.
HRL-2016

2. INTRODUCCION
• LES enfermedad autoinmune sistémica que a menudo compromete la función de los
órganos y reduce la supervivencia.
• La nefritis lúpica es una complicación común y grave.
• Se conoce que el 60% de pacientes con LES desarrollará NL y más del 25% de estos
pacientes desarrollarán ERC5 luego de los primeros 10 años de la aparición de los
síntomas renales.
Reumatol Clin. 2010;6(S2):28–33

3. • Una combinación de factores genéticos, ambientales e inmunológicos = daño renal.
• De especial importancia para la presente revisión es el papel de los linfocitos B (LB) = e
anormalmente hiperactivos.
• Los LB median y regulan la producción de autoanticuerpos, interaccionan con linfocitos
T de memoria, estimulan la producción de citocinas proinflamatorias, convirtiéndose
en parte fundamental de la fisiopatología de la NL.
L. Zurita Gavilanes, A. Costa Valarezo / Reumatol Clin. 2016;12(4):210–215

4. • El tratamiento de la NL estuvo basado por algunos años en los GCs.
• Esta terapia tenía la desventaja de la gran morbimortalidad por las
altas dosis usadas, incapacidad de detener la progresión de la
enfermedad renal.
• Se planteó el uso de inmunosupresores para determinar la
supervivencia a largo plazo
L. Zurita Gavilanes, A. Costa Valarezo / Reumatol Clin. 2016;12(4):210–215

5. • Actualmente, la terapia para la NL consiste en una fase de inducción seguida de
una fase de mantenimiento.
• Resistencia al tratamiento cuando existe falta de respuesta a la terapia con
glucocorticoides e inmunosupresores en 6 meses.
• La resistencia al tratamiento de inducción convencional y las recidivas durante
el tratamiento :
– Nuevas estrategias terapéuticas = rituximab como 3ra línea , sobre todo en NL proliferativa
focal o difusa, son más agresivas que las demás clases de NL.
L. Zurita Gavilanes, A. Costa Valarezo / Reumatol Clin. 2016;12(4):210–215

6. RITUXIMAB
• Anticuerpo monoclonal
quimérico que se une
especifico a CD20.
• Mecanismo de acción:
Eliminación de las células B
CD20+ fundamentalmente por
citotoxicidad dependiente de
anticuerpos.

7. Efectos adversos del Rituximab

8. PAUTAS TERAPEUTICAS

9. ¿ En quienes se ha estudiado ?
• Se ha utilizado en nefritis lupus, nefropatía membranosa, síndrome
nefrótico dependiente y resistente de esteroides, vasculitis,
crioglobulinemia, vasculitis ANCA asociado.
• Rituximab se ha utilizado para tratar el rechazo mediado por Ac., y para
bloquear la producción de Acs ABO en trasplante incompatibles.

10. Terapia de inducción
Estudio no controlado
Clin J Am Soc Nephrol 4: 579 –587, 2009. doi: 10.2215/CJN.04030808

11. • 20 pacientes recibieron rituximab como
tratamiento de inducción para una clase IV
o V clase nefritis lúpica activa
• Después de una mediana de seguimiento
de 22 meses, se obtuvo la remisión
completa o parcial renal en 12 pacientes
(60%)
• La glomerulonefritis rápidamente
progresiva no respondió a rituximab

12. Conclusiones :
– RTX podría ser una opción interesante en LN refractario o
recidivante, excluyendo GNRP.
– El agotamiento de las células B es un predictor útil y temprana
de la respuesta.
– La etnicidad negro e hipoalbuminemia severa probablemente se
asocian con un peor pronóstico.
– Se requieren estudios prospectivos que evalúen la eficacia de
RTX, con o sin CYP, en NL grave.

13. Estudio no controlado
Casos refractarios

14. Diseño del estudio
• 25 pacientes con LN refractaria fueron tratados con RTX en combinación
con la administración i.v. CYC y los glucocorticoides.
•
• RTX 375 mg / m2 se administra una vez por semana durante 4 semanas
• CYC 0,5 g i.v. se administró en combinación con la primera y cuarta
infusión RTX.

15. • Se observó una respuesta parcial
o respuesta completa renal en
88% después de una mediana de
12 meses.
• 25% experimentó una recaída
renal

16. Estudio controlado
aleatorizado, doble ciego

17. Diseño del estudio LUNAR
• El estudio investigó si la adición de rituximab a un fondo de MMF además de
corticosteroides en pacientes con NL proliferativa podría mejorar el resultado renal a
las 52 semanas
• Los pacientes con clase III o clase IV nefritis lúpica fueron aleatorizados para recibir
rituximab (1.000 mg) o placebo en los días 1, 15, 168, y 182
• El criterio de valoración principal fue el estado de respuesta renal en la semana 52

18. • Los criterios de inclusión eran cumplir los criterios ACR para LES, presentar
una NL activa clase III o IV, una ratio proteína/ creatinina en orina >1 y una
edad de 18 a 75 años.
• Por otra parte, se excluyeron los pacientes con más de un 50% de glomérulos
con esclerosis o fibrosis intersticial en BR , aclaramiento de creatinina
estimado < 25 ml/min/1,73 m2, manifestaciones graves en el SNC o
trombocitopenia severa.

19. Respuesta renal completa.
Normalización de la Cr sérica o,
si la Cr. sérica basal era normal,
un incremento igual o inferior a
15% con respecto al valor basal,
junto con un sedimento urinario
inactivo y una ratio
proteína/creatinina en orina
inferior a 0,5.
Respuesta renal parcial
Niveles de creatinina sérica con un
incremento 15% sobre el valor basal,
junto con un sedimento urinario sin
deterioro significativo y una mejoría del
50% o superior en la ratio
proteína/creatinina en orina o, si la ratio
basal era 3, una ratio final <1 o, si la ratio
inicial era >3, una ratio final <3.

20. • Las tasas de respuesta renal
global (completa y parcial)
fueron 45,8% entre los 72
pacientes en el grupo
control y el 56,9% entre los
72 pacientes que recibieron
rituximab (P: 0,18).
• No se alcanzó el punto final
primario (tasa de respuesta
superior con rituximab)

21. • No mas eficacia frente al placebo
• Mejor respuesta pero no
significativa en afroamericanos.
• Mejoría estadística significativa en
descenso de los Anti-DNA (p: 0,007)
y un ascenso del C3 (p=0,03)

22. ESTUDIO EXPLORER

23. • En el estudio EXPLORER se incluyeron pacientes de 18 a 65 que
presentaban actividad moderada o grave, considerando como tal al
menos un BILAG A (actividad grave en un órgano o sistema) o dos BILAG
B (actividad moderada en dos órganos o sistemas).
• Los pacientes estaban recibiendo terapia concomitante con azatioprina,
metotrexato o micofenolato a una dosis estable.
• Se excluyeron los pacientes que presentaban afectación moderada o
grave renal o del sistema nervioso central.

24. Diseño de estudio
• Se incluyeron 169 pacientes en el grupo tratado con rituximab y 88
en el grupo placebo.
• Los fármacos inmunosupresores se mantuvieron a lo largo del
estudio y los pacientes recibieron un curso de 10 semanas de
duración de corticoides a dosis de 0,5 a 1 mg/kg/día de prednisona,
dependiendo de la dosis inicial del glucocorticoide y de la actividad
de la enfermedad.
• Se administraron dos perfusiones de 1 g de rituximab en los días 1 y
15, repitiéndose el mismo ciclo a los 6 meses.

25. Aunque el rituximab no
demostró efecto terapéutico
sobre los criterios de
valoración clínicos.
Sí se evidenció eficacia en
deplecionar los linfocitos B
circulantes, en reducir los
niveles de anticuerpos anti-
ADNn.

26. Aunque el rituximab no demostró
efecto terapéutico sobre los criterios
de valoración clínicos, sí se evidenció
eficacia aumentar la concentración
de los factores del complemento.

27. Conclusiones
• No se observaron diferencias entre el placebo y
rituximab ..
• Una evaluación más profunda de los subgrupos
de pacientes, biomarcadores y modelos de
resultados de exploración puede mejorar el
diseño de futuros ensayos clínicos con LES.

28. Los resultados de los estudios EXPLORER y LUNAR han significado una profunda decepción
para la comunidad médica, ya que existía una percepción de eficacia del rituximab en el LES
muy generalizada sugerida por los estudios observacionales.
Muchos expertos en LES continúan pensando que el rituximab es un fármaco eficaz y que un
diseño diferente, como el utilizado en vasculitis asociada a ANCA en el estudio RAVE8, habría
permitido demostrar la no inferioridad o incluso la superioridad del rituximab .
Semin Fund Esp Reumatol. 2011;12(1):10–14

30. • Existe incertidumbre sobre el efecto de adicionar rituximab al tratamiento estándar,
sobre su posible utilidad en reemplazo de éste, o sobre si existe beneficio en
utilizarlo en pacientes refractarios, porque la calidad de la evidencia es muy baja.
• Nuestro resumen coincide con las principales guías de práctica clínica, que no lo
recomiendan, excepto en caso de que el resto de los tratamientos haya fracasado. En
escenarios con limitación de recursos, esto último podría ser especialmente
inadecuado.
• Existe escasa investigación en curso que pueda aclarar el rol de rituximab en la
nefritis lúpica refractaria y la industria farmacéutica ha discontinuado algunos
estudios con este fin.

32. 1) Adición de rituximab versus placebo en pacientes con tratamiento estándar

33. Consideraciones
• Margen de error = Intervalo de confianza del 95% RR: Riesgo relativo GRADE: grados de evidencia
del GRADE Working .
• Los riesgos SIN rituximab están basados en los riesgos del grupo control en el estudio LUNAR.
• El riesgo con rituximab (y su margen de error) está calculado a partir del efecto relativo (y su
margen de error).
• El estudio tiene alto riesgo de sesgo (no reporta método de aleatorización ni ocultamiento de la
secuencia).
• El margen de error del estudio incluye tanto un beneficio importante como un mayor riesgo.
• Evidencia indirecta, ya que la mayoría de la información viene de pacientes con otras condiciones.

34. 2) Rituximab versus otras terapias inmunosupresoras en nefritis lúpica

35. Consideraciones
• El estudio es observacional.
• El margen de error del estudio incluye tanto un
beneficio importante como un mayor riesgo.
• Los desenlaces medidos no son aquellos críticos para
la toma de decisión (evidencia indirecta).

36. 3) Rituximab en pacientes con nefritis lúpica refractaria a otras terapias
inmunosupresoras

37. Consideraciones
• Los estudios son observacionales, no
controlados, lo cual otorga muy alto riesgo de
sesgo.
• Los resultados de los estudios son
inconsistentes.

39. L. Zurita Gavilanes, A. Costa Valarezo / Reumatol Clin. 2016;12(4):210–215

40. L. Zurita Gavilanes, A. Costa Valarezo / Reumatol Clin. 2016;12(4):210–215

41. • El anticuerpo monoclonal rituximab ha mostrado en estudios observacionales y abiertos alta eficacia clínica en el
contexto de NL, que es una complicación grave e indicadora de peor pronóstico entre pacientes con LES.
• Un estudio controlado destinado a confirmar su eficacia falló en demostrar una diferencia estadísticamente
significativa en la adición de rituximab a la terapia convencional para mejora la tasa de remisión en estos pacientes
• Estos resultados son desalentadores, ya que esta nefropatía sigue representando alta mortalidad y morbilidad, a
causa de la insuficiencia renal terminal y por la enorme toxicidad y los efectos adversos de los fármacos . La falta de
respuesta puede ser por la variabilidad clínica del LES, así como a la eficacia de los medicamentos.
CONCLUSIONES

42. • No se debería descartar aún el rituximab , ser probados para su potencial aporte al
manejo farmacológico de la NL.
• La meta es poder prescindir de los glucocorticoides y tener mayor efectividad en los
índices de remisiones completas.
• Es probable que la terapia de depleción de LB consista en mucho más que dar un solo
fármaco; conociendo los mecanismos inmunitarios que forman parte de la patogenia de
la NL, se necesitará establecer un esquema para bloquear los mecanismos
compensatorios e inhibir los efectos no deseados del rituximab para optimizar la terapia
con el mismo.

43. • En este momento, no existe una evidencia contundente (revisiones sistemáticas con o
sin metaanálisis) que soporte el uso de rituximab como parte de la terapia inicial de
la NL y la recomendación del uso del mismo como terapia de tercera línea proviene
de estudios abiertos con bajo poder estadístico.
• Se necesitan ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo y enmascarados .

44. GRACIAS