Discinesia ciliar primaria
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La discinesia ciliar primaria es una enfermedad genética causada por un defecto en la acción de los cilios que provoca infecciones respiratorias crónicas. El diagnóstico requiere descartar otras causas y examinar los cilios nasales para detectar anomalías estructurales como la pérdida del brazo interno de la dineína en más del 80% de los pacientes. El tratamiento se enfoca en favorecer el aclaramiento mucociliar y tratar precozmente las infecciones para evitar deterioro pulmonar.
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- 1. Discinesia Ciliar Primaria Miriam Nova Sánchez Residente Pediatría Hospital Universitario La Paz Octubre 2013
- 2. Definición • La discinesia ciliar primaria (DCP) es una enfermedad genética, autosómica recesiva, caracterizada por disfunción de las células ciliadas. • Epitelio respiratorio • Plexos coroideos y epéndimo • Conductos deferentes • Trompas de Falopio • Trastorno aclaramiento mucociliar. • Prevalencia últimas series: 1/10.000 nacidos vivos.
- 3. Sospecha clínica • Infección crónica respiratoria • Rinorrea • Distrés / taquipnea neonatal • Neumonía recurrente • Sinusitis repetición • Otitis media aguda • Tos persistente • Atelectasia • Bronquiectasias • Bronquitis obstructiva recurrente • Mal control asma • Situs inversus 50% • Riñón poliquístico • Afectación hepática • Retinitis pigmentaria • Hidrocefalia • Atresia de vías biliares • Pólipos nasales • Halitosis • Infertilidad masculina • Embarazo ectópico Sinusitis Bronquiectasias S. Kartagener Situs inversus AP: Madre consumidora heroína durante la gestación
- 4. Diagnóstico • Descartar otras causas de infección respiratoria crónica: ▫ Fibrosis Quística. * Test sudor. ▫ Déficits inmunitarios. * Inmunoglobulinas. ▫ Alergias respiratorias. * Prick test. ▫ Reflujo gastroesofágico. * Phmetría. ▫ Alteraciones vía aérea. * Fibrobroncoscopia. *Analítica básica *Rx tórax
- 5. • Test de sacarina • Óxido nítrico nasal y exhalado NO: muy Bajo en DPC • Test aclaramiento mucociliar con radioaerosol Tc99 Diagnóstico Pruebas de cribado • Sensibles pero poco específicas. • No distinguen entre una DCP o secundaria a infección, alergia o inflamación. Necesitan confirmación. • Requieren colaboración. • No realizables en niños menores de 5 años.
- 6. • Estudio de la ultraestructura ciliar con microscopio electrónico • Estudio de la función ciliar (frecuencia y patrón de batido ciliar) Diagnóstico Gold-standard • Cepillado mucosa nasal. • Muestra válida si > 100 cilios.
- 7. Fisiopatología • Anomalías en más del 50% cilios muestra: ▫ Pérdida de uno o ambos brazos de Dineína. 80% ▫ Ausencia de brazos radiales. ▫ Dislocación de microtúbulos centrales. ▫ Dobletes supranumerarios. ▫ Desorganización de la orientación de los cilios. Si grado afectación <50%: DC Secundaria •Fisiológico. •Infecciones. •Inflamación vía aérea. •Tóxicos.
- 8. Exiten casos atípicos: - Ultraestructura ciliar normal - Defecto molecular o enzimático *Estudio genético DNAH5 / DNAI1 Muy complejo, pacientes seleccionados con historia familiar. *Técnicas inmunofluorescencia: investigación. Alteraciones focales, reversibles, dudas… Cultivo celular Cilios normales Ausencia brazo interno dineína
- 9. Algoritmo Diagnóstico Busquets R, Caballero-Rebasco A, et al. Discinesia ciliar primaria: criterios clínicos de indicación de estudio ultraestructural. Arch Bronconeumol. 2013; 49(3):99-104
- 10. Busquets R, Caballero-Rebasco A, et al. Discinesia ciliar primaria: criterios clínicos de indicación de estudio ultraestructural. Arch Bronconeumol. 2013; 49(3):99-104
- 11. Tratamiento • Favorecer el aclaramiento mucociliar. ▫ Fisioterapia respiratoria y ejercicio físico. • Tratar de forma precoz las infecciones respiratorias. ▫ Cultivo secreciones > Antibioterapia. • Monitorización de la función pulmonar. • Cirugía (resección de bronquiectasias) • Trasplante pulmonar (excepcional…) • Medidas generales: ▫ Evitar tabaquismo, polución, irritantes vía aérea. ▫ Vacunas gripe y neumocócica.
- 12. Caso clínico • Niña de 3 años . • Ingresa por fiebre y tos de 72 h de evolución. • AF sin interés. • AP: catarros persistentes. ▫ Episodios de tos y secreciones abundantes que no cedían con antibioterapia. ▫ A los 2 años Neumonía del lóbulo medio, otitis, rinitis y conjuntivitis. ▫ A los 3 años, Neumonía del lóbulo medio. • EF: REG, Fiebre. • AC: rítmica sin soplos. • AP: disminución del murmullo vesicular con crepitantes y matidez a la percusión en hemitórax derecho. • ORL: orofaringe hiperémica con moco en cavum. Ambos tímpanos congestivos. Busquets R, García E, et al. Discinesia ciliar primaria: tres nuevos casos. An Esp Pediatr 2001; 54: 513-517
- 13. • Exploraciones complementarias: • Analítica: ▫ Leucocitos: 22.400/ml (neutrófilos, 85 %; linfocitos, 19 %), VSG 45 • Hemocultivos negativos. • Test del sudor negativo. • Inmunoglobulinas normales. • Mantoux negativo. • Tinción de Ziehl y cultivo de micobacterias en jugo gástrico, negativos. - Radiografía de tórax: imagen de condensación basal derecha y lóbulo medio.
- 14. • La orientación diagnóstica fue Neumonía y síndrome del lóbulo medio. • Tratamiento con una cefalosporina por vía intravenosa durante 8 días y fisioterapia respiratoria que consiguió mejoría clínica inicial sin normalización radiológica • Debido a los antecedentes de la niña y los síntomas que presentaba en ese momento se practicaron nuevos exámenes complementarios. • TAC tórax: bronquiectasias cilíndricas que acompañaban a colapso del lóbulo medio.
- 15. • Fibrobroncoscopia que descartó la presencia de cuerpo extraño, tumor, estenosis inflamatoria o compresión extrínseca. • Raspado de epitelio nasal: se observaban más de 100 cilios con adecuada orientación en los que se produce la pérdida constante del brazo interno de dineína en todos los cilios y ocasional del brazo externo. Estos hallazgos eran muy indicativos de discinesia ciliar primaria. Se inició tratamiento con corticoides inhalados y broncodilatador. Sección transversal de cilio en el que todos los pares de túbulos periféricos muestran ausencia del brazo interno de dineína y siete de ellos muestran además pérdida del brazo externo.
- 16. • A los 10 años de edad se realizó Espirometría forzada y prueba broncodilatadora, en la que se observó una alteración ventilatoria de predominio restrictivo de moderada intensidad. • A los 11 años de edad, en el período de 1 mes y medio la paciente presentó tres reagudizaciones de los síntomas, con tos, expectoración, infección respiratoria y sinusitis maxilar bilateral. La radiografía de tórax mostró una imagen de neumonía del lóbulo medio. • Se realizó tratamiento antibiótico alterno según antibiograma y fisioterapia respiratoria, con buena evolución clínica.
- 17. • La discinesia ciliar primaria es una enfermedad genética provocada por un defecto en la acción de los cilios. • La sospecha clínica es fundamental para iniciar el estudio ciliar tras descartar otras patologías prevalentes. • Infecciones respiratorias de repetición, tendencia a la cronicidad y ausencia de respuesta a los tratamiento habituales. • Alrededor del 80% de los pacientes con discinesia ciliar primaria tienen defectos ultraestructurales que afectan a la Dineína. Ultraestructura normal no descarta DCP. • La detección temprana es importante para evitar deterioro de la función pulmonar y disminuir la morbilidad. Conclusión
- 18. Y eso es todo…
- 19. Bibliografía • Busquets R, Caballero-Rebasco A, et al. Discinesia ciliar primaria: criterios clínicos de indicación de estudio ultraestructural. Arch Bronconeumol. 2013; 49(3):99-104 • Armengot Carceller M, Mata Roig M, et al. Discinesia ciliar primaria. Ciliopatías. Acta Otorrinolaringol Esp. 2010;61(2):149-159 • Rovira S. Discinesia ciliar primaria. Med respir. 2011;4 (1): 49-56 • Busquets R, García E, et al. Discinesia ciliar primaria: tres nuevos casos. An Esp Pediatr 2001; 54: 513-517
Notas del editor
- La discinesia ciliar primaria (DCP) es una enfermedad genética, autosómica recesiva (hay casos descritos ligados al Cr. X), caracterizada por disfunción de las células ciliadas . Los cilios están presentes principalmente en el epitelio respiratorio (incluidos senos paranasales y oído medio) pero también en los plexos coroideos y células ependimarias de los ventrículos cerebrales, médula espinal y órganos reproductores (conductos deferentes, epidídimo y trompas de falopio) de ahí que la clínica pueda ser muy heterogénea al afectar a distintos sistemas. Su función es realizar un batido coordinado con una frecuencia y un patrón determinado para aclarar las secreciones y eliminar desechos de la vía aérea. La DCP incluye un grupo de enfermedades en las que los cilios pueden ser inmóviles (inmotilidad ciliar) pueden tener un movimiento discinético o ineficaz o no haber cilios (aplasia ciliar) lo que provoca un trastorno en el aclaramiento mucociliar de las secreciones, principalmente de las vías respiratorias, mayor predisposición a infecciones respiratorias desde el nacimiento. Prevalencia últimas series: 1/10.000 nacidos vivos.
- Síntomas que nos deben hacer sospechar una discinesia ciliar primaria, se presentan desde el nacimiento, con tendencia a la cronicidad y ausencia de respuesta a los tratamiento habituales. Característica la presencia de varios síntomas en un mismo paciente. Rinorrea desde los primeros días de vida, distrés neonatal, neumonías recurrentes… Tos persistente en los niños, bronquiectasias de causa no aclarada, otitis-sinusitis prolongadas… Mal control del asma a pesar de varias alternativas terapéuticas… Dato característico es la relación observada entre la DCP y los hijos de madre consumidoras de heroína, niños que presentan taquipnea persistente no atribuíble a síndrome de abstinencia ni a otras causas. Esto sugiere que sobre una cierta susceptibilidad genética, la exposición prenatal a la heroína podría actuar como desencadenante de alteraciones en los cilios. El Situs inversus es un gran signo de sospecha, ya que aunque afecta a un 0,001% de la población general, lo presentan hasta el 50% de los enfermos con DCP debido a la alteración de los cilios nodales en el desarrollo embrionario que hace que la asimetría de los órganos internos se disponga al azar. Se ha relacionado también la DCP con otras patologías por la alteración ciliar en distintos órganos: como la hidrocefalia, poliquistosis hepatorenal, retinitis pigmentaria… En adultos infertilidad masculina por alteración de los espermatozoides y subfertilidad en las mujeres con mayor riesgo de embarazo ectópico por la afectación de los cilios en las trompas de falopio. Durante muchos años se ha usado el término Síndrome de Kartagener para denominar a la tríada que compone una DCP, sinusitis, bronquiectasias y situs inversus, y muchas veces se usa como sinónimo.
- Para hacer el diagnóstico de la DCP, hay que tener en cuenta que la infección crónica respiratoria es la manifestación más habitual, pero hay que considerar otros diagnósticos de mayor prevalencia que hay que descartar antes de iniciar el estudio ciliar, con una analítica básica, rx tórax, alfa-1-antitripsina y otras pruebas sencillas para descartar Fibrosis Quística (ionotest) los déficits inmunitarios (inmunoglobulinas) alergias respiratorias (prick test) la aspiración pulmonar secundaria a RGE (pHmetría) así como alteraciones de la vía aérea que puedan objetivarse con pruebas de imagen como con la fibrobroncoscopia.
- Una vez descartadas todas las patologías más prevalentes en niños con infecciones de repetición, podemos iniciar el estudio ciliar. Existen pruebas de cribado, con una alta sensibilidad pero muy baja especificidad que no se suelen hacer en la mayoría de los casos en pediatría por no poder realizarse en menores de 5 años. - Test de sacarina: tiempo que el paciente tarda en percibir el sabor de una partícula de sacarosa colocada en el cornete nasal inferior, lo normal 1hora. Subjetivo. Irrealizable en niños. No permite distinguir entre DCP y secundaria debida a una infección, alergia o inflamación de la vía aérea. - Óxido nítrico nasal y exhalado : el NoNasal es muy bajo o está ausente en paciente con DCP (sensibilidad del 95%) Se requiere siempre test de confirmación puesto que en otras condiciones como fibrosis quística o sinusitis crónica el NoNasal puede estar también muy bajo. - Test aclaramiento mucociliar con radioaerosol : consiste en la nebulización de coloide de albúmina marcado con tecnecio-99 y medir a los 120 minutos el aclaramiento mucociliar. Poco específica, radiación.
- Para el diagnóstico de certeza se requiere estudio de la función ciliar (frecuencia y patrón de batido ciliar) y posteriormente estudio de la ultraestructura ciliar con microscopio electrónico. En adultos se realiza tras el cribado inicial positivo, pero como en los niños el cribado es de difícil valoración, se deben realizar una vez establecida la sospecha clínica y descartadas las enfermedades prevalentes que he comentado anteriormente. Se realiza un cepillado de la mucosa nasal en la región del meato nasal inferior o en el septo tras lavado con SSF. Las muestras se analizan con un microscopio óptico acoplado a una cámara de vídeo digital para ver el movimiento de los cilios en distintas direcciones así como la frecuencia de batido y el patrón de movimiento. Sólo se consideran muestras válidas si se observan más de 100 cilios. Si se observa una frecuencia de batido menor de lo normal o un patrón alterado, se analiza la muestra al microscopio electrónico ultraestructuralmente, realizando cortes transversales. Recordando brevemente la composición de los cilios, están formados por un par de microtúbulos centrales y otros 9 dobletes de microtúbulos en la periferia unidos entre sí por unas proteínas entre las que se encuentran la nexina y la dineína . Esto es importante puesto que los brazos de dineína están implicados en la fisiopatología de la DCP .
- Se diagnostican como alteraciones de la ultraestructura ciliar compatible con DCP aquellas muestras en las que más del 50% de los cilios presentan anomalías características: - Pérdida de uno o ambos brazos de dineína . 80% -Ausencia o defecto de los brazos radiales. -Ausencia o dislocación de los microtúbulos centrales. -Anomalías en la disposición de lo microtúbulos periféricos, dobletes supranumerarios. -Desorganización de la orientación de los cilios. Si el grado de afectación es menor del 50% las anomalías observadas podrían corresponder a un hallazgo fisiológico o ser secundarias a un daño epitelial por exposición a cambios de temperatura, infecciones víricas, inflamación de la vía aérea o exposición a tóxicos. El hecho de que dichas alteraciones sean focales y reversibles orienta hacia tipo secundario.
- En casos seleccionados de dudas diagnósticas con hallazgo de alteraciones focales y reversibles, se puede realizar en centros especializados un cultivo celular de la muestra de epitelio respiratorio de tal modo que los cilios neoformados en el cultivo presentarán únicamente las alteraciones congénitas y no las adquiridas (infecciones, alergias…) Existen casos atípicos de DCP en los que la ultraestructura ciliar es normal y el defecto es de origen molecular o enzimático. El estudio de los genes DNAH5, DNAI1 sólo es posible en centros específicos y pacientes seleccionados con historia familiar. Por otro lado, existen líneas de investigación de inmunofluorescencia para marcar anticuerpos contra las protenías ciliares y detectar así defectos ultraestructurales difíciles de ver con los métodos tradicionales de diagnóstico.
- No existe un tratamiento farmacológico que restaure la normalidad de la movilidad ciliar pero es importante estables unas medidas terapéuticas para mejorar la evolución de la enfermedad y disminuir su morbilidad. Los pilares básicos de tratamiento son el favorecer el aclaramiento mucociliar con programas adecuados de fisioterapia respiratoria y ejercicio físico. Manejo óptimo de los síntomas de infección rinosinusal y la realización de cultivos de secreciones frecuentes para el adecuado tratamiento antibiótico de las infecciones respiratorias, junto con la monitorización de la función pulmonar. Medidas generales : Evitar tabaquismo, irritantes de la vía aérea, la polución y los antitusígenos. Vacuna de la gripe y neumocócica. Prevenir las infecciones respiratorias y tratar de forma agresiva la enfermedad desde edades tempranas.