Ponencia: Aspectos diferenciales de los fármacos en el hueso cortical y trabecular, ¿son todos iguales? Dr. Jackie Calleja Abuamsha Médico adjunto del servicio de ginecología y obstetricia del Hospital Universitario Quirón. Madrid.

1. ASPECTOS DIFERENCIALES DE LOS FÁRMACOS
EN EL HUESO CORTICAL Y TRABECULAR
¿SON TODOS IGUALES?
Dr. J Calleja
Servicio de Ginecología y Obstetricia
Hospital Quirón, Madrid
Córdoba, Octubre 2013

2. Córdoba, Octubre 2013

3. Hueso trabecular
• Esponjoso1
• 20% de la masa esquelética1
• 75% de la actividad metabólica del hueso
1Seeman E et al. New Engl J Med 2006;354:2250–2261.
Hueso cortical
• Compacto1
• 80% de la masa esquelética1
• 2-3% recambio/año.

4. Hueso Cortical (80%) y trabecular (20%)
VÉRTEBRAS
Trabecular > cortical
Cuello femoral:
RADIO
Cortical > trabecular
Cortical > trabecular
Trocánter:
TERCIO DISTAL DEL RADIO
Cortical > trabecular
CADERA TOTAL
Cortical = trabecular
Cortical = trabecular
Intertrocánter:
Cortical = trabecular
Dempster DW. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of bone
metabolism. 6th ed. 2006; 7-11.
Córdoba, Octubre 2013

5. Importancia de la microarquitectura
High resolution peripheral QCT (hr-pQCT)
Córdoba, Octubre 2013

6. Cronología del hueso…
Logro de
masa ósea máxima
Masa ósea máxima
Inicio de la
menopausia*
Pérdida ósea
Masa ósea
ó
Formación
>
Resorción
Resorción
>
Formación
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Edad (años)
* La menopausia aparece en aproximadamente 1 año de este intervalo de tiempo.
Lanham-New SA. Proc Nutr Soc 2008;67:163−176; Burger H et al. Am J Epidemiol 1998;147:871−879; Recker R et al. J Bone Miner
Res 2000;15:1965−1973; Sambrook P. Bone structure and function in normal and disease states. Chapter 5; p.67–84; Weaver CM
et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008:206−208.
Córdoba, Octubre 2013

7. La pérdida ósea tras la menopausia es
principalmente trabecular, mientras que el hueso
cortical se pierde en edades más avanzadas
Pérdida ósea media
sea
(mg de hidroxiapatita)
hidroxiapatita
90
*
80
Radio distal:
70
Pérdida cortical
60
50
40
30
Pérdida trabecular
−22%
*
−4%
*p < 0,0001
20
10
0
50−64 años
−
64−79 años
−
Zebaze RM et al. Lancet 2010:9727:1729−1736.
≥ 80 años
Córdoba, Octubre 2013

8. La porosidad cortical aumenta con la edad
Mujer de 29 años de edad
Mujer de 63 años de edad
Mujer de 90 años de edad
Adelgazamiento cortical
Aumento porosidad
Coalescencia de los poros
Zebaze RM et al. Lancet 2010:9727:1729−1736.
Córdoba, Octubre 2013

9. Incidencia en 10.000 mujeres por año
a
La perdida de hueso trabecular y cortical…
Fracturas vertebrales
Fracturas de cadera
400
Mayor incidencia inicial de
fractura vertebral
correlacionada con la pérdida
ósea trabecular más
temprana.
300
Mayor
incidencia
posterior de
fractura de
cadera
correlacionada
con la
acumulación de
la pérdida ósea
trabecular y
cortical.
200
100
0
50-54
55-59
60-64
65-69
70-74
75-79
80-84
85+
Edad (años)
Sambrook P & Cooper C. Lancet 2006;367:2010–2018.
Córdoba, Octubre 2013

10. Importancia del Hueso cortical en la resistencia ósea
Hueso
trabecular
intacto
Fémur en la premenopausia
Destrucción de
hueso
trabecular
Fémur osteoporótico
Córdoba, Octubre 2013

11. La pérdida de hueso cortical tiene un mayor impacto sobre
la reducción de la resistencia ósea que el hueso trabecular
Distribución principal de
fuerzas en el radio distal*
Atrofia ósea simulada en el radio distal
Cambio en el
volumen óseo
Mecanismo de Disminución de
la pérdida ósea
la resistencia
−20%
−11%
−20%
↓ Grosor
trabecular
−9%
−20%
Amarillo–rojo: fuerza de compresión,
azul–verde: fuerza de tensión
↓ Número de
trabéculas
↓ Grosor cortical
−39%
La resistencia ósea se vio más afectada en
el modelo de grosor cortical reducido1
*El mapa de contorno de elementos finitos calculó la distribución principal de fuerzas en el radio distal para una carga distribuida de 1000 Newtons de acción
normal sobre la superficie articular.
1. Pistoia W et al. Bone 2003;33(6):937−945.
Córdoba, Octubre 2013

12. Los bifosfonatos se unen al hueso e inhiben los
osteoclastos en la superficie ósea
Precursor de
los osteoclastos
Ligando del RANK
RANK
OPG
Osteoclasto
diferenciado
1
Bifosfonato
Los bifosfonatos se unen al
hueso y son captados por los
osteoclastos maduros
Osteoclasto
activado
Osteoblastos
2
Owens G et al. Am J Manag Care 2007;13:S290‒ S308.
Jung A et al. Calcif Tissue Res 1973;11:269‒ 280.
Russell RG et al. Ann NY Acad Sci 2007;1117:209‒ 257.
©2012 Amgen Inc. Todos los derechos reservados.
Los bifosfonatos inhiben la
resorción mediada por los
osteoclastos
Córdoba, Octubre 2013

13. Denosumab es un inhibidor del RANKL que
inhibe la formación, la función y la
supervivencia de los osteoclastos
Precursor de los
osteoclastos
2
Denosumab impide
que el RANKL se
una al RANK
Ligando del RANK
RANK
3
Denosumab inhibe
la formación de
osteoclastos
4
1
Osteoclasto
diferenciado
Denosumab se
une e inhibe al
RANKL
Osteoblastos
Kostenuik PJ et al. Curr Pharm Des 2001;7:613‒ 635.
Ficha técnica Prolia® (denosumab). Laboratorios Amgen SA.
©2012 Amgen Inc. Todos los derechos reservados.
OPG
Denosumab
Denosumab inhibe la
función y la
supervivencia de los
osteoclastos
Osteoclasto activado
Córdoba, Octubre 2013

14. Extensión del estudio FREEDOM: resultados de
los 4 primeros años.
Estudio internacional, multicéntrico, abierto y con un sólo grupo
Estudio FREEDOM
Años 0
A
L
E
A
T
O
R
I
Z
A
C
I
Ó
N
1
2
3
Estudio de extensión
4
Denosumab 60 mg
SC Q6M
(N = 3.902)
5
6
7
8
9
10
Grupo de
tratamiento a
largo plazo
Denosumab 60 mg
SC Q6M
(N = 2.343)
Calcio y vitamina D
Placebo
SC Q6M
(N = 3.906)
Años
Grupo de cruce
Denosumab 60 mg
SC Q6M
(N = 2.207)
0
1
2
3
4
5
6
7
Principales criterios de inclusión:
Haber completado el estudio pivotal (completar la visita del 3r año, no interrumpir el tratamiento y no
perder más de una dosis del producto en investigación).
No recibir otros fármacos para el tratamiento de la osteoporosis.
SC = vía subcutánea; Q6M = cada 6 meses
Córdoba,
Brown JP, et al. Presented at: American College of Rheumatology Annual Scientific Meeting; November 8, 2011; Chicago, IL.
Octubre 2013

15. FREEDOM: reducción del riesgo de
fracturas.
RRR: riesgo relativo de fracturas
+ Todas las fracturas no vertebrales. No obstante, se excluyeron las fracturas del cráneo, la cara, la mandíbula,
los metacarpianos, los dedos de las manos o los dedos de los pies, ya que no están asociadas con una reducción de la
densidad mineral ósea. También se excluyeron las fracturas patológicas y aquellas asociadas con traumatismos graves.
Figura adaptada de CHMP Assessment Report for Prolia. Marzo 2010. Disponible en: http://www.emea.europa.eu/docs/en_GB/
document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001120/WC500093529.pdf. Fecha de acceso: septiembre de
2011.
Córdoba, Octubre 2013

16. Yearly Incidence of Clinical Vertebral Fractures
Through 7 Years: Long-term Denosumab Group
Placebo
Denosumab
FREEDOM
EXTENSION
4.0
Yearly Crude Incidence (%)
Grupo de cruce
3.5
7 años
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
1.1%
0.9%
0.5%
0.2%
1
n
19
9
N 3906 3902
0.4%
0.1%
0.0%
0.1%
2
3
4
Years of Denosumab Treatment
38
4
3688 3682
28
3454
14
3487
3
2343
0.3%
0.5%
< 0.1%
0.3%
0.1%
0.2%
5
6
7
6
2243
9
2066
2
1867
n = number of subjects with ≥ 1 fracture. N = number of randomized subjects who remained on study at the beginning of each period.
Percentages for clinical vertebral fractures are Kaplan-Meier estimates.
Córdoba, Octubre 2013

17. Yearly Incidence of Nonvertebral Fractures Through
7 Years: Long-term Denosumab Group
Placebo
Denosumab
FREEDOM
Grupo de cruce
EXTENSION
Yearly Incidence of
Nonvertebral Fractures (%)
3.5
3.0
3.1%
2.9%
2.6%
2.5
2.2%
2.2%
2.1%
2.0
2.5%
2.5%
1.9%
1.4%
1.5
1.6%
1.5%
1.2%
1.0%
1.0
0.5
0.0
1
n 116
N 3906
98
3902
2
3
4
Years of Denosumab Treatment
103
75
3688 3682
83
3454
73
3487
33
2343
5
6
7
27
2243
31
2066
27
1867
n = number of subjects with ≥ 1 fracture. N = number of randomized subjects who remained on study at the beginning of each period.
Percentages for nonvertebral fractures are Kaplan-Meier estimates.
Córdoba, Octubre 2013

18. Estudios comparativos Denosumab-Alendronato
Estudio DECIDE
Determining Efficacy:
Comparison of Initiating
Denosumab vs. AlEndronate
• Mujeres posmenopáusicas sin tratamiento
previo para la osteoporosis (n = 1189)
• T-score ≤ –2,0 en la columna lumbar
o cadera total
Estudio STAND
Study of Transitioning from
AleNdronate to Denosumab
• Mujeres posmenopáusicas que habían recibido tratamiento
previo con alendronato equivalente a 70 mg/semana durante
≥ 6 meses justo antes de la selección (n = 504).
• T-score ≤ –2,0 y ≥ –4,0 en la columna lumbar o la cadera
total.
Estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego,
con doble enmascaramiento, de diseño paralelo.
S
E
L
E
C
C
I
Ó
N
Alendronato
Denosumab
DMO
*
A
L
E
A
T
O
R
I
Z
A
C
I
Ó
N
60 mg de denosumab SC Q6M
Placebo oral QW
F
I
N
D
E
L
Calcio y vitamina D diarios
12 meses
Placebo SC Q6M
70 mg de alendronato oral QW
*En el estudio STAND, todas las pacientes recibieron
T
R
A
T
A
M
I
E
N
T
O
70 mg QW de alendronato comercial durante 1 mes
antes de la aleatorización
1. Brown JP et al. J Bone Miner Res 2009;24:153‒ 161. 2. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72‒ 81.
Córdoba, Octubre 2013

19. Incrementos en la DMO con Denosumab en comparación con Alendronato
Fase III: estudios DECIDE y STAND
CORTICAL
TRABECULAR
Denosumab 60 mg Q6M (n = 593)
1,0%*
5
1,0%*
4
3
*p < 0,0001
**p = 0,0002
†Análisis post-hoc
0,6%*
2
0,6%**
1
0
Columna
lumbar†
4
Alendronato 70 mg QW (n = 586)
1,1%*
Trocánter
Cadera total
Cuello
femoral†
Tercio distal
del radio
DECIDE
(sin tratamiento previo)
Porcentaje de cambio desde el valor basal (%)
Porcentaje de cambio desde el valor basal (%)
6
CORTICAL
TRABECULAR
1,2%*
Alendronato 70 mg QW (n = 240)
Denosumab 60 mg Q6M (n = 245)
1,1%**
*p < 0,0001
**p ≤ 0,0121
Análisis primario de eficacia
3
0,85%*
2
1,0%**
0,7%**
1
0
Columna lumbar Trocánter
Cadera total
Cuello femoral
STAND (transición)
Tercio
distal del
radio
CHMP Assessment Report for Prolia. Marzo 2010. Brown JP et al. J Bone Miner Res 2009;24:153‒ 161. Kendler DL et al. J Bone Miner Res 2010;25:72‒ 81.
Brandi ML et al. Ann Rheum Dis 2009;68:144.
Córdoba, Octubre 2013

20. Representación esquemática de la distribución de los
bifosfonatos y denosumab en el esqueleto
Denosumab en vasos
sanguíneos del tejido óseo en
roedores2
Alendronato (ALN) sobre la
superficie ósea en
roedores3
Control
Denosumab
DMB-ESP-AMG-025-2012
ALN sobre la superfície ósea a las 24 h
Hueso trabecular
Vaso
sanguíneo
Corteza
tibial
1. Baron R et al, Bone 2011;48 (4): 677-692. 2. Kimmel DB J Dent Res 86(11):1022-1033, 2007.
3. Masarachia P, et al. Bone 1996;19:281-90.
Córdoba, Octubre 2013

21. Cambio porcentual en cadera total desde el punto basal
Similar a lo que ocurre con otros BP orales...
1.0%*
Pretratadas
1.6%*
Naive
1.4%*
0.9%*
ALN
Consistencia
ALN
IBN
RIS
1
2
3
Data are least-squares means and 95% confidence intervals. *p < 0.0001 denosumab vs BP.
1Recknor C et al. ASBMR Poster FR0388. 2Kendler DL et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81.
3Brown JP et al. J Bone Miner Res. 2009;24:153-161.
Córdoba, Octubre 2013

22. Subjects With
Wrist Fractures (%)
4
Pbo FN T-score
≤
≤
≤
≤
≤
≤
≤
≤
−
−≤
5
DMAb FN T-score
2.5
DMAb FN T-score > 2.5
−
−≤
Pbo FN T-score
2.5
Pbo FN T-score > 2.5
–2.5
40%
3
DMAb FN T-score –2.5
DMAb FN T-score > –2.5
Pbo FN T-score > –2.5
≤
≤
≤
≤
≤
≤
≤
≤
2
1
0
0
12
Risk Set
24
Study Month
36
Pbo FN T-score
2.5
DMAb FN T-score
2.5
1406
1384
1292
1283
1166
1185
1065
1102
Pbo FN T-score > 2.5
DMAb FN T-score > 2.5
2484
2495
2346
2347
2201
2224
2087
2133
2.5 had similar fall incidence regardless of treatment assignment
−≤
−≤
−≤
−≤
−≤
−≤
−≤
−≤
−≤
−≤
−≤
−
−
−
−
−
Subjects with FN T-score
Córdoba, Octubre 2013

23. Estudio Piloto comparativo en la microarquitectura ósea
(Denosumab vs Alendronato).
Estudio multicéntrico, a doble ciego y controlado con tratamiento activo
12 meses
S
E
L
E
C
C
I
Ó
N
Aleatorización
1:1:1
N
I
V
E
L
B
A
S
A
L
60 mg de denosumab cada 6 meses (Q6M)
+
Placebo de alendronato una vez por semana (QW)
70 mg de alendronato QW
+
Placebo de denosumab Q6M
Placebo de denosumab Q6M
+
Placebo de alendronato una vez por semana
Población del estudio
247 mujeres posmenopáusicas
Puntuación T en la columna lumbar o la cadera
total entre −2,0 y −3,0
Seeman E. et al J Bone Miner Res (2010) ;25:1886-1894
ESP-AMG-025-2012
F
I
N
D
E
L
T
R
A
T
A
M
I
E
N
T
O
Variables
Cambio porcentual del grosor cortical desde el nivel
basal
Cambios porcentuales en la DMOv total, cortical y
trabecular
Número, grosor y separación de las trabéculas
Seguridad
Córdoba, Octubre 2013

24. Un mayor incremento de la DMO cortical
en el radio (HR-pQCT)
Estudio piloto de la arquitectura ósea
Cambio porcentual en el
mes 12 vs. nivel basal
DMOv total
DMOv trabecular
*
Pbo
Aln
*
†
*
0
DMOv cortical
*
†
0
0,0
*
Dmab
Pbo
Aln
Dmab
Pbo
Aln
Dmab
*P < 0,001 vs. placebo
†P
Seeman E. et al JBMR (2010) ;25:1886-1894
< 0,02 vs. alendronato
Los valores mostrados son la media de los mínimos cuadrados (IC del 95%)
Córdoba, Octubre 2013

25. A favor de ALN
Diferencias en la porosidad por compartimento óseo entre
denosumab y alendronato
Denosumab redujo
significativamente
la porosidad en
todos los
compartimentos
corticales en
comparación con
alendronato a los
12 meses
BV/TV = fracción volumétrica ósea trabecular.
Mediciones de la fracción volumétrica ósea trabecular (BV/TV) y la porosidad en el hueso cortical compacto y en la zona cortical trabecularizada (zonas de
transición interior y exterior) mediante imágenes de tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución (HR-pQCT) del radio distal, analizadas
con el software Strax 1.0. Los resultados se han obtenido gracias a modelos construidos a partir de medidas (mediciones) repetidas, y ajustados de manera
independiente para cada compartimento (localización) para posibilitar la existencia de heterogenicidad en la varianza entre los grupos de tratamiento.
Zebaze R, et al. ASBMR 2012. Abstract FR0389 y póster.
Córdoba, Octubre 2013

26. Cambio porcentual desde el valor basal
Placebo
30
25
20
COLUMNA VERTEBRAL
Denosumab
20,2%*‡
18,1%*‡
16,9%*‡
CADERA TOTAL
15
8,4%*‡
10
15
4,3%*
5
10
5
0
0
-5
-10
2,8%*‡
-1,5%
-4,1%†
-8,0%†
-15
Hueso total
Trabecular
-10
Cortical
-0,8%
-5
-2,9%†
-5,4%†
Hueso total
Trabecular
Cortical
FEA = Análisis de elementos finitos; QCT = tomografía computerizada cuantitativa
Resistencia medida en Newtons.
Media IC del 95%; *P < 0,0001 vs. nivel basal y placebo; †P < 0,005 vs. nivel basal; ‡P < 0,01 comparado con el mes 12.
Keaveny T. et al. ASBMR 2010 oral pres 1099
±
(índice de resistencia por análisis de elementos finitos)
La resistencia ósea (FEA) aumentó en la columna vertebral
y la cadera, en los compartimentos trabecular y cortical
Subestudio QCT del estudio FREEDOM
Córdoba, Octubre 2013

27. Exposure-adjusted 7-year Subject Incidence of
Adverse Events (Rates per 100 Subject-years)
Denosumab Extension Study
Cross-over
Years 1–4
N = 2206
Rate (n)
Long-term
Years 4–7
N = 2343
Rate (n)
101.2 (2011)
103.7 (2134)
23.6 (1177)
22.2 (1203)
Malignancies
1.8 (137)
2.0 (159)
Eczema
1.0 (78)
1.0 (77)
0.1 (8)
< 0.1 (2)
< 0.1 (2)
< 0.1 (5)
Serious AEs
10.4 (674)
10.6 (739)
Infections
1.3 (101)
1.4 (115)
< 0.1 (2)
< 0.1 (6)
Fatal AEs
0.7 (52)
0.8 (68)
ONJ
< 0.1 (3)
< 0.1 (5)
Atypical femoral fracture
< 0.1 (1)
< 0.1 (1)
All AEs
Infections
Hypocalcemia
Pancreatitis
Cellulitis or erysipelas
N = number of subjects who received ≥ 1 dose of investigational product. Treatment groups are based on the
original randomized treatments received in FREEDOM. Rate = exposure-adjusted subject incidence per 100
subject-years. n = total number of subjects with an AE. AEs coded using MedDRA v13.0.
Córdoba, Octubre 2013

28. Conclusiones
Entender el hueso como un compartimento biológicamente
“hiperactivo”.
Cronología en la pérdida ósea: Edad.
Denosumab y BP actúan de forma diferente: consistencia
de hallazgos en estudios comparativos de DMO y modelos
volumétricos.
La integridad cortical (DMOv y porosidad) es
un factor CRÍTICO para la resistencia ósea.
La base de la eficacia clínica es el CUMPLIMIENTO
(educación).
Córdoba, Octubre 2013

29. GRACIAS
Córdoba, Octubre 2013

30. Cambio porcentual desde el valor basal
DMO y CMO en la cadera total evaluados por
QCT
(Subestudio QCT del estudio FREEDOM)
Denosumab
8
*
*
4
CMO (mg)
*
2
0
0
-2
*
*
4
2
-2
†
-4
-6
n=
*
8
6
DMO (mg/cm3)
6
Placebo
0
12
62
60
Mes
24
36
59
62
-4
-6
†
0
12
62
60
Mes
24
36
59
62
QCT = tomografía computerizada cuantitativa; CMO = contenido mineral óseo
Media IC del 95%; *P 0,0006 vs. nivel basal y placebo; †P < 0,05 vs. nivel basal.
Genant HK. et al. ASBMR 2010 presentación oral FR0410
≤
Córdoba, Octubre 2013
±

31. Córdoba, Octubre 2013