1. Intrahepatic cholestasis of
pregnancy
B D de la Noval
J M García Adánez
Servicio de Ginecología y Obstetricia
Oviedo, 23 de Marzo de 2011.

2. Efectos del embarazo sobre el
hígado
• ↑volúmen plasmático y del GC (±50%). El
flujo sanguíneo hepático no se modifica
(↓ClCr, + 3er tr).
• Reducción de la síntesis biliar: =Br t, FA x
2-4 (3er tr), ↓GGT, =AST/ALT.
• Aumento de la síntesis hepática: factores de
coagulación, globulinas, transferrina,
fibrinógeno, proteínas de unión a hormonas,
CL y TG.
• Disminuye la función excretora.

3. Enzimas hepáticas
• Ácidos biliares, derivados del CL, Urobilinógeno por
circulación enterohepática se excreta en sangre.
• Br: forma indirecta unida a albúmina (liposoluble, pasa
BHE) y directa-conjugada es excretada al canalículo
biliar. Lo normal es Brt <1mg/dl (0,3mg/dl Brd).
• Transaminasas AST-ALT: normal <35U/l, necrosis
hepática sin relación pronóstica.
• FA: normal 30-120U/l, colestasis, obstrucción de la
vía biliar, en el embarazo producida por la placenta.
• GGT: normal 5-50U/l, colestasis.
• Albúmina: disfunción hepatocelular.

4. Hepatopatías en la Gestación
1. Hepatopatía crónica: CBP, CEP, VHB.
2. Hepatopatía aguda: VHB, F.
3. Hepatopatía gestacional:
a) Hiperémesis gravídica.
b) Colestasis gravídica o CIE.
c) HGAE.
d) Preeclampsia y Hellp.

5. Incidencia
3% Gestaciones presentan anomalías en las PFH.
0,5% Gestaciones tienen realmente una enfermedad
hepática coincidente con el embarazo:
50% HEPATITIS VIRICA,
30% CIG,
6% COLELITIASIS.

6. Características epidemiológicas
compartidas por las enfermedades
hepáticas específicas del embarazo:
• Primigestas jóvenes ≤35años.
• IMC>30kg/m2.
• No fumadoras.
• Embarazos múltiples.
• Sexo fetal masculino.
• Asociación con HTA y trastornos de la
coagulación.

7. Patogenia: Ictericia Colostática
Intrahepática Recidivante
• 0,1-0,2% gestantes. 3er t (2º).
• Definición:
Colestasis intrahepática centrolobulillar sin inflamación ni necrosis.
Acumulación plasmática de ácidos biliares por una eliminación hepática
incompleta. Reversible.
• Etiología desconocida. Multifactorial.
• Etnia – 28% Chile – 14% Bolivia, Escandinavia, 5% Asia-Pakistán.
• Factores genéticos, mutaciones heterocigotas de ciertos genes de control
del transporte canalicular: gen ATP8B1 18q – PFIC1, gen ABCB11 2q24 –
PFIC2, gen ABCB4 (MDR3) – PFIC3.
• Pgt>EE. Pgt exógena.
• 20-22% embarazos múltiples, altos niveles hormonales,
• Invierno,
• Déficit nutricionales, factores ambientales
• Ovarian stimulation, in vitro fertilization,
• ACO.

8. Clínica:
• Inicio en la 2ª mitad-3ert del embarazo.
• 1º: 80% Prurito severo en palmas y plantas que se
generaliza y se intensifica durante la noche, c/s
lesiones por rascado. Ansiedad, insomnio,
excoriaciones por rascado compulsivo. Aparece
antes que las alteraciones Bq.
• 2º: Depósitos de ácidos biliares en la dermis. No
correlación cuantitativa.
• 3º: alteración de las PFH.
• 4º: 10% ictericia. Aparición tardía.
• Naúseas o vómitos.
• Heces acólicas, esteatorrea y orina colúrica.
• Déficit vitamina K, hipotrombinemia.
• No produce afectación del estado general ni genera dolor abdominal.

9. • El inicio precoz del prurito (antes de la
semana 35) e hiperbilirrubinemia son signos
de mayor severidad de la enfermedad. (Lubascher C,
Jaime; Embarazo y Aparato Digestivo) (3)
The risk of prematury also appears to correlate
inversely with gestational age at onset of
pruritus. (Willamson, C et al) (12).
• El pronóstico fetal es más sombrío en las CG
de comienzo precoz, en las que desarrollan
ictericia y cuando se asocia con otra
patología gestacional (pre-eclampsia) o con
infecciones (ITU). (Lubascher C, Jaime; Embarazo y Aparato Digestivo)
(3)

10. Bq (C)
↑ácidos biliares x10-100 (Ø 10-14 μmol/l) >40
μmol/l xRR4 complicaciones fetales (ACOG IIa).
↑Brt-D sin exceder de 6mg/dl.
FAx7-10, GGT= (poco relevantes).
↑transaminasas x 2 a 10, rara vez >250U/l.
Función hepática no alterada: no fallo agudo.
Alteraciones en la coagulación son raras excepto
en ttos prolongados con quelantes de las sales
biliares (resincolestiramina) y déficit de vitaminas
liposolubles (vitK).
No AcantiPL ni AMA-AML.
No incrementa citocinas proinflamatorias.

11. • In clinical practice, abnormalities in ( C )
transaminases, gamma glutamyl transferase,
bilirrubin and/or bile salts are considered
sufficient to suppor the diagnosis of obstetric
cholestasis.
• Normal levels of bile salts do not exclude the
diagnosis.
• In routine practice bile salt assessment is not
easily available, it would be reasonable only to
obtain levels in women with pruritus who have
persistenly normal LFTs. (RCOG C)

12. • The probability of fetal complications was
directly related to concentration of bile acid
levels even after controlling for other risk
factors. Fetal complications were not
observed until bile acid levels were ≥40
micromol/L. (C) (Glantz, A et al) (6)
• Decisions should not be based on the degree of
biochemical tests, current data are not robust
enough to demonstrate or exclude a
correlation between maternal levels LFTs or
bile salts and intrauterine death. (ACOG B)

13. CIG: 50% Morbilidad perinatal, prematuridad e
hipoxia fetal intraparto.
• Los ácidos biliares son los responsables de:
(1)una mayor contractilidad uterina (4-12%
APP-PP), mayor riesgo de SDR.
(2)aumento de la motilidad del cólon fetal (26-
58% meconio), no incrementa SDR.
(3)VC de las vellosidades coriónicas fetales
como causa de hipoxia aguda fetal y
responsable de la mortalidad fetal perinatal
(25% pruebas anormales con necesidad de
finalizar el parto: alteraciones de la FCF,
muerte fetal intraútero).

14. 5% morbilidad materna
10-36% CST, 2-22% HPP.
Morbilidad perinatal
VC vasos coriónicos
50%
Hipoxia fetal
intraparto RR5
44%
Sufrimiento fetal
agudo 22%
Muerte fetal
intraparto – intraútero
2%
Meconio
25% Preterm
12% term
Prematuridad 6-60%
100% g múltiples,
41% g únicas.
APP – PP
12%
SDR
IATROGENIA
7-25%
50% CIR o FPEG
B
El RR asociado a la EG no
puede evaluarse con
precisión. (ACOG –B- IIa)

15. Dx: Prurito, ácidos biliares >10, resolución 2-3 sem tras
parto, y…( C )
Dx de exclusión
1. Patología dermatológica-autoinmune.
2. Ictericia intra-extrahepática.
3. Trastornos del mtb de la Br.
4. Enf infecciosas.
5. Enf hematológicas.
6. EHE.
7. Otras Hepatopatías gestacionales subclínicas:
HIPERCOLANEMIA ASINTOMATICA DEL
EMBARAZO: la elevación de ácidos biliares en
ausencia de prurito, no afecta al feto.
PFH, enzimas de colestasis, ác biliares en ayuno, función renal, ionograma,
AMA AML, serologías (VHA-B-C-VEB-CMV), eco abdominal-hepática,
biopsia cutánea-hepática.

16. Hígado Graso Agudo del Embarazo HGAE
 3er trimestre (puerperio).
 1/7.000-16.000 gestantes, Chile.
 Defectos hereditarios o mutantes en la
βoxidación: LCHAD o Sd de CHAD.
 14% materna y 40% fetal (50% CIR).
 Degeneración grasa con IHA, FM y CID.
 No recurre.
 Finalizar gestación, rápido deterioro.
 Puerperio: Diabetes insípida, Pancreatitis.

17. Hepatopatía de la
Preeclampsia/Eclampsia
10% Sd HELLP.
AP: Infarto hepático
• Necrosis periportal,
• Hemólisis microangiopática.
• Hemorragia intrahepática o subcapsular (60%ᴪ).
BQ
• AST/ALT 200-500 U/L (<500U/L),
• Br-I ligeramente elevada 2-4mg/dl,
• LDH >600U/L
Dx dif: hígado graso (mayor disfunción hepática) y
hepatitis (no hipertensión).

18. CIE: Tto farmacológico
• NO ↓ LA INCIDENCIA DE COMPLICACIONES
FETALES.
• Stillbirth rate for obstetric cholestasis (8,3‰) is
comparable to perinatal mortality in general
population (8-10‰ Spain 2002). In 1980 was
13,4‰. The risk of stillbirth in untreated obstetric
cholestasis is unclear. (RCOG) ( B )
• What treatment should be used? No evidence
that any specific treatment improves mathernal
symptoms or neonatal outcomes( C ). Individualize
women.

19. • 1º: Ácido ursodesoxicólico (Ursochol ®Ursobilane® 500mg/dia vo).
Aumenta la secreción de bilis y disminuye la [AB]pl. Efecto máximo
tardío. UDCA is superior to placebo in the relief of symptoms or
the normalisation of LFTs; no difference between SAMe. (A-Ib)
En colestasis severa antes de las 34 semanas de gestación o con
antecedente de muerte fetal, durante 3 semanas o 20 días de tto.
“Significant relief from pruritus and marked reduction of serum bile
acids were observed only in patients with severe ICP ( Glantz, A et al)
(7).”
Bien tolerado (n). Most commonly prescribed agent (IIb).
Dudoso efecto beneficioso neonatal (mejor peso fetal, parto a término)
o ↓MF-intraútero. (GPP) (Zapata, R et al) (8)
Asociar vit K (Konakion® 2mg) como prevención de las hemorragias en
el rn.
Quenobilan®
Tto F

20. B
• UDCA improved pruritus and biochemical cholestasis,
and facilitated deliveries at term in ICP patients, with a
higher birthweight compared with historical controls.
(Zapata el at) (8)
• UDCA administration does not influence the concentration
and proportion of bile acids in the meconium, which in turn
are altered by ICP. Moreover, this beneficial treatment for
the mother does not increase meconium levels. (Rodrigues
CM et al) (9)
• Ursodeoxycholic acid induced a reversal of Vmax, Kt and
Ef to normal values. These results suggest that placenta bile
acid transport systems are impaired in intrahepatic
cholestasis of pregnancy. Moreover, together with the
confirmed beneficial effect for intrahepatic cholestasis of
pregnancy patients, such as the relief of pruritus and the
improvement in biochemical markers of cholestasis,
ursodeoxycholic acid treatment restores the ability of the
placenta to carry out vectorial bile acid transfer.
(Serrano MA et al) (10)

21. Tto F
• Colestiramina ( Efensol® ): mejoría de la
sintomatología clínica pero no Bq y no modifica el
pxco perinatal. (Roncaglia N et al) (11) Disminuye la
absorción de vitaminas liposolubles (vitK) (Fetal
intracraneal haemorrhage). Problemas de tolerancia.
Otros quelantes: goma de guar, carbón activado,
calamina (Talquistina®), mentol.
• Antihistamínicos H1: Polaramine® -
dexclorfeniramina 1 o 2 comp 2mg/4-6h (máx
12mg/día), mejor por la noche por el efecto sedante.
Hidroxicina (Atarax®). Loratadina (Luminal®).
• Dexametasona 12mg/día 7días, mejora el prurito.
Adverse fetal and neonatal neurological effects. (B)
• Bzd, fenobarbital (mejora la ansiedad y prurito).

22. Tto F
• SAMe: S-adenosil-L-metionina: mejora la
excreción biliar, mejora PFH y disminuye niveles
de ácidos biliares, mejora del prurito.
Hepatoprotector. Escasa experiencia de uso.
c/s AUD: combinado no mostró mejoría frente a
AUD sólo (A-Ib)
• Rifampicina: mejora PFH y ácidos biliares,
mejora el prurito.
• Vit K (Konakion® 10mg/día vo). (C). If there is
frank steatorrhea or prolongation of the protrombin
time, the clinical case for the use of vitamin k is
stronger; reduce postpartum haemorrhage and fetal
or neonatal bleeding.

23. Can fetal death be predicted and
prevented?
• No hay método de
detección fiable para
determinar el riesgo
fetal.
• No specific fetal
monitoring modality
for the prediction of
fetal death can be
recommended. (C).
None has been
subjected to rigorous
study.

24. • La monitorización Bq materna resulta
importante.
Control clínico y analítico cada 1-2sem si el
prurito persiste. ( C )
No correlación con ácidos biliares. (B)
No está claro que elevaciones importantes de los
ácidos biliares o de la Br se correspondan con
empeoramiento del pxco perinatal. No es útil
para el seguimiento, sólo para el dxco y pxco.
AB>40μmol/l – Umol/l mal pxco.
Π 27μmol/l.
Seguimiento¿C?

25. Seguimiento¿c?
• CTG y eco-doppler semanal a partir de la sem 30
(ILA y doppler AU). ( C )
La CTG no garantiza un mejor resultado perinatal.
El doppler fetal de la Arteria Umbilical no
demuestra tanta utilidad para el control del
bienestar fetal. (B)
• Ultrasound is not reliable method for preventing fetal death in obstetric
cholestasis. (B)
• No hay una correlación pxca entre ácidos biliares, prurito, doppler AU o
distrés fetal. ( C)
There is no evidence of placental insufficiency. AU doppler assessments are not
different when compared with other normal pregnancies. (B)
• Amniocentesis para detectar meconio y FL.( C )
• Amnioscopia a partir de la semana 36. ( C )

26. Conducta activa (B)
• Fetal demise rarely occurs before the last
month of pregnancy. (Williamson C et al) (12)
• In most patients not treated with AUDC,
delivery should be accomplished by 38
weeks. (Heinonen, S et al) (14)
• However, when cholestasis is severe, delivery
should be considered at 36 weeks gestation if
lung maturity is established. (Rioseco, AJ et al) (12)

27. Early delivery? (B)
• Insufficient data to support or refute the practice
of induction of labour at early 37 weeks of
gestation in reducing late stillbirth. (ACOG – B)
Respiratory and cesarean morbidity 7-11%.
• While it is certain that delivery at 37 weeks will
prevent stillbirth, beyond that gestation it is not
known what is the risk of such a stillbirth. (IIa)

28. ¿cuándo? (B)
• The timing of delivery in guided by patient´s
symptoms (jaundice=ictericia).
• There is no consensus for the obstetrical
management in patients trated with AUDC.
• No prolongar gestación mas allá de la semana
38. Individual basis (ACOG –GPP). After 38
weeks is not evidence-based.

29. Todo teoría, ahora que lo sabes,
¿acertarás?
• Las políticas de resultado de la gestión activa de una mayor intervención y las
complicaciones asociadas. This must be balanced against possible reductions in
perinatal mortality (manejo activo no equilibrado contra la posible reducción
de la mortalidad perinatal).
• While not able to dispute the historical evidence of adverse outcome in obstetric
cholestasis, any reduced perinatal mortality as a result of active management must
be balanced against an increase in intervention. Our data are consistent with the
low perinatal mortality reported in more recent series with active management (i.e.
no deaths in 70 cases). It is unknown whether the UK population is at lower risk.
Further work is needed to better identify those fetuses at risk. If such
identification were possible unnecessary surveillance and intervention in low
risk obstetric cholestasis cases and the associated morbidity could be avoided.
However the adverse iatrogenic events in our 70 cases (10 special care baby
unit admissions, four requiring ventilation) may be equivalent to the perinatal
risk posed by obstetric cholestasis with intensive surveillance and
spontaneous onset of labour. A randomised-controlled trial of early versus
spontaneous delivery may be justified. We therefore conclude that appropriate
consideration and advice as to the iatrogenic risks involved should accompany
policies of active management. (P Kenyon, Anna ) (18) RCOG - C

30. Después
• Resolución en primeras 24-48h postparto.
• Desaparición completa 2-8-sem tras el parto.
• Lactancia materna.
• Recurrencia 60-70% (evitar ACO con ↑estrógenos en
±1 año).90% si AF 1º.
• Ecografía del tacto biliar antes de la próxima gestación:
No.
• Biopsia hepática: No. PFH en 3-6 meses postparto.
• >RR de enfermedades hepáticas subyacente y
alteraciones en el sistema biliar. ITU. Aumento de la
permeabilidad intestinal: enfermedad celíaca, Crönh,
EII, CU, GEA. Enf crónica hepática degenerativa.

31. GRACIAS
BEGOÑA DÍAZ DE LA NOVAL
MIR2 GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA HUCA
23 de Marzo de 2011.

32. Clasificación de las recomendaciones en
función del nivel de evidencia disponible
Ia
• La evidencia científica procede a partir de meta-análisis de ensayos clínicos
controlados y aleatorizados.
Ib
• La evidencia científica procede de al menos un ensayo clínico controlado y
aleatorizado.
IIa
• La evidencia científica procede de al menos un estudio prospectivo controlado,
bien diseñado y sin aleatorizar.
IIb
• La evidencia científica procede de al menos un estudio casi experimental, bien
diseñado.
III
• La evidencia científica procede de estudios descriptivos no experimentales,
bien diseñados como estudios comparativos, de correlación o de casos y
controles.
IV
• La evidencia científica procede de documentos u opiniones de expertos y/o
experiencias clínicas de autoridades de prestigio.
A
B
C

33. Grados de recomendación
• (A)Existe buena evidencia en base a la
investigación para apoyar la recomendación.
(evidencia científica Ia y Ib).
• (B) Existe moderada evidencia en base a la
investigación para apoyar la recomendación
(evidencia científica IIa, IIb y III).
• (C) La recomendación se basa en la opinión de
expertos o en un panel de consenso. (nivel de
evidencia científica IV).

34. Referencias
1. Arrese Jiménez,Marco y Ibáñez Lazo, Patricio. Colestasis,
Gastroenterología y Hepatología, Ed Mediterráneo 1997.
2. J Salmerón, A Ruiz, A Palacios. Procesos hepatobiliares y gestación,
tratamiento de las enfermedades hepáticas y biliares.
3. Lubascher Correa, J y Reyes Budelovsky, Humberto. Embarazo y aparato
digestivo.
4. F. Gary Cunningham et al. Williams Obstetricia, editorial médica
Panamericana, 21ª edición.
5. Azzaroli F, Turco L. The Pharmacological management of intrahepatic
cholestasis of pregnancy. Curr Clin Pharmacol. 1-2-2011. PubMed.
6. Glantz, A et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationships
between bile acid levels and fetal complication rates. Hepatology, 2004.
7. Glantz, A et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized
controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid.
Hepatology, 2005.
8. Zapata, R et al; Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic
cholestasis of pregnancy. A 12 year exerience. Liver Int, 2005.
9. Rodrigues, CM et al. Bile acid patterns in meconium are influenced by
cholestasis of pregnancy and not altered by ursodeoxycholic acid
treatment. Gut, 1999.

35. Referencias
10. Serrano, MA et al. Beneficial effect of ursodeoxycholic acid on
alterations induced by cholestasis of pregnancy in bile acid transport
across the human placenta. J Hepatol, 1998.
11. Roncaglia, N et al. A randomised controlled trial of ursodeoxycholic acid
and S-adenosyl-l-methionine in the treatment of gestational cholestasis.
BJOG, 2004.
12. Rioseco, AJ et al. Intrahepatic cholestasis of Pregnancy: a retrospective
case-control study of perinatal outcome. Am J Obstetric Gynecol, 1994.
13. Williamson, C et al. Clinical outcome in a series of cases of obstetric
cholestasis identified via a patient support group. BJOG, 2004.
14. Heionhen , S et al. Pregnancy outcome wiyh intrahepatic cholestasis.
Obstet Gynecol, 1999.
15. Obstetric Cholestasis, Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,
Guideline nº43, January 2006.
16. Yannik Bacq, MD. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. UpToDate
septiembre 2010.
17. Hepatopatías y embarazo. Protocolos y guías de actuación clínica de la
SEGO.
18. P Kenyon, Anna; Nelson Piercy, C et al. Obstetric cholestasis, outcome
with active management: a series of 70 cases. BJOG, 22-12-2003

36. Review CIE
• 2º-3er tr (28-39sem).
• FR: hormonal, genético y ambiental.
• Dx: prurito, ácidos biliares (niveles normales no
excluyen el diagnóstico) (seguimiento y
pronóstico), dxco de exclusión y resolución tras
parto.
• Mal pxco: inicio precoz del prurito,
hiperbilirrubinemia, ictericia, patología
gestacional concomitante´, ácidos biliares
≥40μmol/L.

37. Complicaciones fetales
1. Prematuridad 6-60%
2. Bajo peso neonatal 50%
3. Meconio 12-25%
4. Hipoxia fetal aguda 22%
5. Muerte fetal perinatal 2%
6. SDR

38. Seguimiento
• No hay método de detección fiable para
determinar el riesgo fetal (evidencia C).
• Control clínico y analítico semanal (si el
prurito persiste) (evidencia C). No correlación
con ácidos biliares para el seguimiento, sólo
para el dxco y pxco.
• CTG y ECO-DOPPLER semanal a partir de la
semana 30 (evidencia C).
• Amniocentesis y amnioscopia (evidencia C).

39. Tratamiento
• No disminuye la incidencia de complicaciones
fetales.
• AUDC (evidencia II b) en colestasis severa o
mal pronóstico perinatal (3sem); mejora el
peso fetal, disminuye los eventos adversos
perinatales y mejora el flujo placentario.
• Vit K antes de finalizar gestación en caso de
esteotorrea o hipotrombinemia.

40. Recomendaciones
• Finalización de la gestación de manera electiva
en la semana 38 en pacientes sin tto con
AUDC, o con anterioridad si feto maduro y
clínica materna no pueda controlarse con la
medicación habitual.
• No hay estudios suficientes para garantizar la
finalización en ≤37 o >38 semanas.
• No consenso en finalización de pacientes a tto
con AUDC.